痴呆可调控危险因素图谱。图片来源：郁金泰团队论文
6个类别的加权和未加权PAF。图片来源：郁金泰团队论文
· 普通人可以在生活方式、身体指标、精神心理因素、共患病等个人层面容易改变的领域都保持良好的状态，以预防或减缓痴呆的发生。居住环境和社会经济地位需要在社会层面上改变，需要政府或其他公共组织在管理空气污染和生态环境、促进就业和教育，特别是低收入和中等收入人群方面做出努力。
· 目前，普通人不需要进行基因检测以预测阿尔茨海默病遗传风险。如果有家族其他成员患有阿尔茨海默病，可以进行基因检测了解遗传的风险。
痴呆症到底能不能预防？一项平均随访8.81年的研究结果显示：47%-72.6%的痴呆病例可通过消除可调控风险因素预防，其中干预生活方式 (16.6%)、共患病 (14.0%) 和社会经济地位 (13.5%) 对痴呆的预防作用最大。
这项研究的主导者、复旦大学附属华山医院神经内科郁金泰教授表示，这提供了一个乐观的前景：更多的痴呆病例可能通过消除可调控风险因素来预防，即使在高遗传风险的人群中也具有保护作用。
7月25日，这项研究正式发表于《自然-人类行为》（Nature Human Behaviour，影响因子：30），标题为“Identifying modifiable factors and their joint effect on dementia risk in the UK Biobank”。此前的4月6日，该论文在线发表。据悉，这项研究首次全面描绘了痴呆的可调控危险因素图谱，并探讨了危险因素的联合作用。
痴呆是一种起病隐匿、进行性发展的神经系统退行性疾病，世界卫生组织在《2019年全球卫生估计报告》将其列为全球第七大死亡原因。国际阿尔茨海默病协会（ADI）发布的《世界阿尔茨海默病2018年报告》显示，全球大概每3秒钟就会产生一位痴呆患者，预计到2050年，全球的痴呆患者数量将达到1.5亿。然而长期以来，痴呆缺乏有效的治疗手段。
郁金泰团队利用英国生物样本库队列，随访了344324名38至73岁的非痴呆病人群，这些参与者于2006-2010年期间被招募，在平均随访8.81年的过程中，4654位参与者被诊断为新发痴呆。研究纳入了参与人群的7214个多维度候选风险因素，通过严格质控后，保留了210个可调控风险因素。随后，他们进行了暴露组关联分析，发现糖尿病、抑郁、睡眠等62个可调控危险因素，涵盖居住环境、生活方式、精神心理因素、身体指标、共患病和社会经济地位6个类别，据此绘制了痴呆可调控危险因素图谱。
痴呆可调控危险因素图谱。图片来源：郁金泰团队论文
基于得到的可调控危险因素图谱，郁金泰团队构建了6个类别的风险加权评分，以反映危险因素的联合作用，发现各类别风险因素越多、加权评分越差，可独立导致更高的痴呆风险，且该风险上升趋势具有统计学显著性。这表明危险因素的组合比单个因素对痴呆风险有更大的影响。
接着，郁金泰团队讨论了靶向6个类别的干预措施能否减轻或抵消遗传因素的风险。他们发现APOE基因型显著改变了可调控风险因素和痴呆发生的关系：相较于低遗传风险人群，高遗传风险人群中良好的生活方式、居住环境和社会经济地位与更低的痴呆风险相关。而良好的精神心理因素、身体指标和共患病在低或中等遗传风险人群中的保护作用更大。尽管保护作用大小不同，但在具有高遗传风险的人群中，良好的居住环境、生活方式、身体指标、共患病和社会经济地位都与更低的痴呆风险有关。
人群归因分数 (PAF) 代表如果将风险因素降低，疾病将减少的比例，常常被用于公共卫生和政策计划的制定。研究团队计算了将上述6个类别的风险因素消除1/3或2/3后对应的人群归因分数。同时考虑到6个类别危险因素的非独立性，作者使用了Lancet 委员会提出的方法，通过主成分分析计算了6个类别的加权人群归因分数。结果发现47%-72.6%的痴呆病例可通过消除可调控风险因素预防，其中干预生活方式 (16.6%)，共患病 (14.0%) 和社会经济地位 (13.5%) 对痴呆的预防作用最大。
6个类别的加权和未加权PAF。图片来源：郁金泰团队论文
郁金泰表示，普通人可以在生活方式、身体指标、精神心理因素、共患病等个人层面容易改变的领域都保持良好的状态，以预防或减缓痴呆的发生。居住环境和社会经济地位需要在社会层面上改变，需要政府或其他公共组织在管理空气污染和生态环境、促进就业和教育，特别是低收入和中等收入人群方面做出努力。
但是，郁金泰认为普通人不需要进行基因检测以预测阿尔茨海默病遗传风险，“虽然有几种基因与阿尔茨海默病有关，但是基因并不是决定罹患阿尔茨海默病的唯一风险因素。”
【对话】
澎湃科技：研究所采取随访的方式是什么？
郁金泰（复旦大学附属华山医院神经内科教授）：随访方式包括线上问卷、邀请参与者回到各地的评估中心进行随访（例如2012年至2013年，约20000人通过电子邮件或信件被邀请参与随访评估）和国家卫生服务系统（NHS）的医疗记录进行长期的链接以追踪参与者的健康状况等。
澎湃科技：通过人群归因分数 (PAF) 分析发现，47%-72.6%的痴呆病例可通过消除可调控风险因素预防，为何得出的结论是一个区间？
郁金泰：人群归因分数 (PAF) 代表如果将风险因素降低，疾病将减少的比例。其数字大小与风险因素的理论最低暴露水平有关，例如全球疾病负担研究将收缩压的理论最低暴露水平定为110 到115 mmHg，高于这个范围被定义为高收缩压；也有研究会用140mmHg或者130mmHg作为阈值。因此计算出来的大小会不同：使用110 到115 mmHg作为阈值会使高收缩压的流行率更大，计算出的人群归因分数也会越大。此外，风险因素在真实世界中可能并不会完全消除，消除的程度越大，人群归因分数估计值也会越大。因此，在这项研究中，我们计算了将风险因素消除1/3或2/3后对应的人群归因分数，分别为47.0%和72.6%，来显示不同干预程度下，疾病可预防的比例。
澎湃科技：请具体解释下6个类别的风险因素的内涵。
郁金泰：我们根据危险因素的属性进行了人为分类，包括1）共患病（如残疾、卒中等）；2）居住环境（如PM2.5浓度、绿地比例等）；3）生活方式（如看电视时间、睡眠时长等）；4）精神心理因素（如孤独感、情绪波动等）；5）身体指标（如握力、肺功能等）；和6）社会经济地位（如收入、是否有工作等）。我们首先分析了单个因素对痴呆的作用，其中创伤性脑损伤作用最强，可增加约2倍痴呆风险，其次是卒中、残疾、无工作、糖尿病、白天打瞌睡和抑郁等，都可以增加50%以上的痴呆风险。接着，我们将属于同一个类别的危险因素合并，结果显示，和各类别良好水平相比，生活方式、共患病和身体指标的不利水平可增加52%至85%的痴呆风险，居住环境、精神心理因素和社会经济地位可增加16%至29%的痴呆风险。
澎湃科技：操作层面上如何对这6个类别的风险因素进行干预？
郁金泰：生活方式、共患病、精神心理因素和身体指标更容易在个人层面上干预，结合我们团队之前对危险因素最佳干预参数的研究，一些可以实施的措施包括：晚10点入睡，睡眠时长6-7小时；在最佳睡眠时长基础上，联合中高水平运动、久坐时间小于4小时；积极锻炼，增加握力；保持合适的体重，避免过瘦和过胖，如女性最佳体质指数为28.5 kg/m2，男性则为29.2 kg/m2；避免吸烟和接触二手烟；及早进行白内障手术、治疗抑郁症状等等。居住环境和社会经济地位需要在社会层面上改变，需要政府或其他公共组织在管理空气污染和生态环境、促进就业和教育，特别是低收入和中等收入人群方面做出努力。
澎湃科技：本次研究使用的是英国的生物样本库队列，是否有可能与中国人群特征存在差异？未来是否有必要对中国的人群进行研究？
郁金泰：在中国人群的痴呆危险因素方面，我们团队基于自主建立的CABLE 队列（中国人阿尔茨海默病生物标记和生活方式研究）和中国纵向健康长寿调查等，进行了多项研究。本次研究确认的危险因素，也有多个在中国人群队列中得到证实，例如高血压、贫血、糖尿病、抑郁、空气污染（PM2.5）、运动、健康的生活方式（包括不吸烟、适当饮酒、无社交隔离、规律锻炼）和饮茶等。在人群归因风险估计方面，有可能存在差异，因为人群归因风险与每个国家、地区和种族的危险因素流行率和与疾病关联强度有关。随着中国地区更多队列的建立和规模的扩大，这些估计值可能会发生变化。在作为公共卫生战略实施之前，需要在相应人群中进行验证。
澎湃科技：APOE基因型对阿尔茨海默病（痴呆最常见的形式）的遗传影响有多大？
郁金泰：APOE ε4 等位基因是散发性阿尔茨海默病最强的遗传因素，可以解释阿尔茨海默病20%的遗传度。大约25%的人携带一份APOE ε4，2%至3%的人携带两份，中国人群中约有10%-19.54% 携带APOE ε4等位基因。拥有一份 APOE ε4 等位基因会使患阿尔茨海默病的风险增加约 3.7 倍，而 APOE ε4 等位基因纯合子会使风险增加多达12倍，而携带单个 APOE ε2 等位基因可将风险降低约 40%，而 APOE ε2 纯合子可进一步降低风险。
澎湃科技：普通人有必要去做基因测试以预测阿尔茨海默病遗传风险吗？
郁金泰：目前，普通人不需要进行基因检测以预测阿尔茨海默病遗传风险。虽然有几种基因与阿尔茨海默病有关，但是基因并不是决定罹患阿尔茨海默病的唯一风险因素。我们的结果显示，即使在高遗传风险人群中，良好的居住环境、生活方式、身体指标、共患病和社会经济地位都可降低10%至38%的痴呆风险，说明相应的干预措施可能会减轻遗传带来的风险。如果有家族其他成员患有阿尔茨海默病，可以进行基因检测了解遗传的风险。
澎湃科技：关于阿尔茨海默病的预防，近期科学界和医学界是否有其他值得关注的进展？你的团队未来有进一步的研究计划吗？
郁金泰：在药物预防方面，目前已有少数研究在无症状阿尔茨海默病人群中开展了靶向Aβ或tau病理的一级/二级药物预防临床试验，例如A4 study、AHEAD 3-45、DAIN-TU、DAIN-TU NexGen等。DAIN-TU 测试的solanezumab 和gantenerumab 已公布未达到主要终点；A4 study在今年的阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）上公布solanezumab并没有降低进展为阿尔茨海默病的风险。更多试验还在进行中。
非药物预防方面，柳叶刀委员会通过总结现有证据，提出了阿尔茨海默病的12个可调控风险因素，包括教育、听力丧失、外伤性脑损伤等，认为可预防40%的阿尔茨海默病。多项生活方式干预的临床试验已经开展，其中规模较大的包括FINGER, MAPT和PreDIVA。FINGER的结果显示：多领域生活方式干预（包括饮食、锻炼、认知训练、血管危险因素监控）可改善老年人认知功能。MAPT和PreDIVA则只在痴呆高危人群中发现多领域生活方式干预的益处。我们团队也牵头制定了首个AD循证预防国际方案，形成21条AD预防建议，涉及生活方式、共患病、教育等方面，并发现白内障、肺功能等全新可调控因素。未来我们团队也将对危险因素的作用机制、最佳预防阈值进行更多研究，为制定预防方案提供证据。
