追问|AI助力发现370个癌症新靶点,或有助于个性化治疗

·“大规模基因筛选、多组学数据集整合以及基于网络的分析可以成为了解疾病机制、确定疾病依赖性以及发现癌症以外各种疾病潜在治疗靶点的宝贵工具。但将类似方法应用于其他疾病可能会受到特定疾病生物学和分子机制的限制。”

近日,英国威康桑格研究所(Wellcome Sanger Institute)转化癌症基因组学实验室的马修·加内特(Mathew J. Garnett)等人利用基于人工智能(AI)的方法,在27种不同的癌症中发现了370个新的癌症药物靶点。相关论文已于当地时间2024年1月11日在线发表于《癌细胞》(Cancer Cell)杂志。

威康桑格研究所的一份新闻稿称,该研究结果不仅使研究人员离完整的癌症依赖性图谱(Cancer DepMap,大规模识别特定的癌症依赖性,最终目标是根据患者的分子特征为患者提供个性化治疗)再近一步,而且有助于癌症靶向疗法的开发。

英矽智能大湾区负责人潘颖博士近日向澎湃科技表示:“这项研究最大的价值在于,它可能有助于根据个体肿瘤的分子特征制定个性化治疗策略。通过确定和优先考虑特定的候选靶点,该研究为靶向治疗和抗癌药物的发现开辟了新的可能性。”

据2021年发表于《自然》(Nature)杂志的一篇评论文章,癌症“依赖性”是肿瘤细胞在生长、发育等一系列过程中所依赖的基因、蛋白质或其他分子特征。“癌症依赖性图谱”项目由威康桑格研究所和美国麻省理工学院和哈佛大学博德研究所(Broad Institute)共同发起,旨在为患者提供个性化治疗。

在加内特等人的研究中,研究人员整合了Sanger Project Score DepMap 和 Broad DepMap 中针对27种癌症类型、17647个基因的全基因组CRISPR-Cas9筛选数据,以确定不同癌症类型的基因依赖性。

研究人员使用基于人工智能的方法深入研究数据集,找出哪些基因、蛋白质和通路对癌细胞的存活至关重要。“新引入的基于人工智能的方法,使得对癌细胞系进行的CRISPR-Cas9筛选利用度增加了3倍,整合了包括临床相关转录特征、代谢信息和蛋白质组数据在内的各种数据集,从而实现了更全面的分析。”潘颖说。

随后,加内特等人利用蛋白质-蛋白质相互作用网络(protein-protein interaction,PPI)将基因依赖性与临床生物标志物联系起来,最终生成了一份候选药物靶点的详细列表。据悉,蛋白质-蛋白质相互作用在多种生物过程中发挥关键作用,其应用可极大促进药物开发、疾病治疗、医学诊断等领域的发展。

加内特等人在论文中写道:“几乎所有靶点都有一个相关标志物,这很重要,因为靶点和疾病之间的遗传证据使FDA(美国食品药品监督管理局)批准药物的可能性增加2-4倍。”

但他们也在论文中指出,大部分情况下,研究人员不会针对这些候选靶点开发药物。基因组相关生物标志物的存在因癌症类型而异,而某些类型的癌症没有与基因组相关的靶点,因而仍然需要新的方法来扩大新药库。

潘颖表示,该研究发现对癌症药物开发具有重大意义。“这项研究通过特定基因依赖性识别候选肿瘤药物靶点并确定其优先次序,为开发靶向疗法提供了潜在的途径。这些发现可以指导新药或新治疗策略的发现和设计,从而有选择性地针对已发现的癌细胞弱点进行治疗。整合临床相关标记物和筛选出的癌症驱动基因增强了所发现靶点的潜在临床相关性。”

但这项研究也存在局限性。潘颖指出,这项研究主要利用了永生的人类癌症细胞系,这些细胞系可能无法完全代表患者肿瘤的复杂性和特异性。使用细胞系进行功能性筛选可能无法捕捉到肿瘤中存在的全部基因和分子改变。该研究还承认有必要在不同的癌症模型(包括代表性不足的类型)中进行进一步分析,以加深对癌症依赖性的理解。

他表示,虽然整合不同的临床相关数据集很有价值,但该研究认识到,并非所有可用数据集都已纳入人类癌症细胞系的分析中。例如,由于细胞系中排除了23% 的癌症驱动基因,因此无法对这些特定癌症突变背景下的依赖性进行建模,从而可能在分析中引入偏差和局限性。

此外,他认为将该研究结果从细胞系转到临床环境面临挑战,“尤其是该研究没有包括动物临床前数据,这可能会限制研究结果在真实世界临床场景中的相关性和适用性。”

“虽然该研究中描述的具体方法侧重于癌症研究,但类似的方法也可应用于其他疾病。”潘颖说,大规模基因筛选、多组学数据集整合以及基于网络的分析可以成为了解疾病机制、确定疾病依赖性以及发现癌症以外各种疾病潜在治疗靶点的宝贵工具。

潘颖表示,将类似方法应用于其他疾病可能会受到特定疾病生物学和分子机制的限制,因为不同疾病具有不同的特征和潜在形成途径。例如,要成功转化研究方法,必须考虑使用不同的实验模型和临床因素。此外,从癌症研究中获得的见解,可能无法推广到具有特异性的非肿瘤疾病中。“研究技术和方法可能有一定的可复制性,但关键是要考虑每种疾病的独特性,以确保研究结果的相关性和适用性。”

追问|“不可成药”靶点被攻克了?《科学》展示小分子药新策略

·“很多年前科学家就开始了对不可成药靶点的研究,也有很多类似药物进入了临床试验阶段。虽然这项研究的概念和手段不算是原创,但是要实现这样的结果,特别是针对一个突变蛋白的激活态,其实需要经过大量深入严谨的工作。”

当地时间8月17日,《科学》(Science)杂志发文称,美国精准肿瘤学医药企业Revolution Medicines和纪念斯隆-凯特琳癌症中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Cente)的科学团队展示了使用小分子药物靶向“不可成药”靶点的新策略。

KRAS蛋白曾经是著名的“不可成药”靶点。在这项研究中,科学家们试图开发针对激活状态的KRAS G12C突变体的抑制剂。最终,他们开发了基于化合物RMC-4998的激活态KRAS G12C分子胶抑制剂——RMC-6291。

目前,RMC-6291已进入1/1b期临床试验,正在携带KRAS G12C突变体的实体瘤患者中评估其安全性并进行剂量优化,最初的研究将聚焦于非小细胞肺癌患者,并可能包括结直肠癌患者。

在本次实验中,研究人员将注意力放在一个名为CYPA的分子伴侣蛋白上,CYPA最初作为免疫抑制药物环孢菌素A(cyclosporin A)的受体被发现。它与环孢菌素A结合之后,能够与钙调磷酸酶(calcineurin)形成复合体并抑制磷酸酶活性。有趣的是,CYPA或环孢菌素A并不能独自与钙调磷酸酶结合。这一作用揭示了分子胶的作用机制——小分子药物可以将两个原本没有相互作用的蛋白拉到一起来产生活性。

基于这一发现,研究团队尝试对与CYPA结合的天然产物进行改造,经过多轮基于结构的化合物优化,研究人员发现了名为RMC-4998的候选分子胶化合物。

论文作者指出,CYPA与激活状态下KRAS G12C突变体结合的界面包含了多个氨基酸之间的相互作用,这种作用机制让分子胶药物能以更高的选择性靶向抑制KRAS G12C的活性。而且,由于分子胶介导的相互作用,药效更不容易因为KRAS G12C或CYPA蛋白上出现的基因突变而受到抑制,这意味着针对RMC-4998和RMC-6291的耐药性突变更难产生,因此它们在临床应用中可能表现出更持久的疗效。

同期发布的评论文章指出,这种结合结构生物学、理性设计和医药化学的设计方法,与高通量筛选相结合,有望更快开发分子胶疗法,靶向多种“不可成药”靶点。

这并非医学界第一次打破KRAS不可成药“魔咒”。此前,科学家曾发现KRAS G12C突变体的半胱氨酸可以被共价小分子药物靶向,这一突破最终带来了美国食品药品监督管理局(FDA)批准的两款KRAS抑制剂——sotorasib和adagrasib,用于治疗至少接受过一种前期全身治疗的KRAS G12C突变非小细胞肺癌(NSCLC)患者,不过这些抑制剂均靶向KRAS G12C突变体的失活状态,而且患者可能在接受治疗后产生耐药性。

在清华大学、比尔及梅琳达·盖茨基金会和北京市政府共同发起成立的独立运营、非营利性全球公共卫生与药物创新机构——全球健康药物研发中心(GHDDI)主任、清华大学药学院创院院长丁胜看来,此项研究的意义在于工作量大、投入大,研究手段严谨深入。“其实很多年前科学家就开始了对不可成药靶点的研究,也有很多类似药物进入了临床试验阶段。虽然这项研究的概念和手段不算是原创,但是要实现这样的结果,特别是针对一个突变蛋白的激活态,其实需要经过大量深入严谨的工作。”丁胜表示,实际上并非所有分子设计都能做到概念和手段都十分清晰,这就需要不断做出调整和更改,且该实验由制药公司牵头主导,所以投入比一般学校的实验室更多。

美国阿拉巴马大学伯明翰分校遗传学博士周叶斌向澎湃科技解释,传统小分子药物往往是直接激活或抑制一个蛋白质,这只能适用于部分靶点,也就带来了“不可成药靶点”的概念。KRAS是经典的不可成药靶点,因为它作为一个激酶和底物,结合能力非常强,传统小分子根本没法插足。但KRAS G12C的突变,让KRAS出现了传统小分子能成药的氨基酸位点,这也是多个现在上市以及在研的KRAS药物的成药机理。不过,周叶斌也表示,这仍然是一种偶然获得的成药可能。要让更多不可成药靶点成药,就需要超越传统小分子制药技术。

据周叶斌介绍,现在比较热门的技术有两种,一种是PROTAC双头分子,它一头和靶点结合,另一头和降解蛋白质的蛋白酶结合,能专门把某个蛋白降解掉,而不需要小分子直接抑制某个蛋白。另一种就是此实验中采用的分子胶技术,这类小分子可以把两个蛋白结合起来,产生新的作用。比如在此研究中,分子胶把KRAS和另一种蛋白绑在一起,就阻断了KRAS本身的功能。

“PROTAC和分子胶目前都还在验证阶段。最缺一个成功药物来证实这两个技术的可行性和有效性。同时,从应用前景来说,这类新技术都可以看作一种全新的制药方式,如果能有一个药物验证成功,就有可能打开一个全新的制药方法,也能帮助我们大概确定适合这些技术的靶点特征,会大大扩展潜在的新药研发可能。”周叶斌说。