·肝炎中最难医治的就是乙肝，目前医学界还无法彻底治愈乙肝，临床主要的乙肝治疗措施为抗病毒治疗。根据治疗目标不同，分为长期抑制病毒和追求临床治愈（病毒的基因还在病人细胞里，只是通过免疫治疗，消除血液中的病毒）两种。从目前整体情况来看，通过口服药，长期抑制病毒的患者更多。
2023年7月28日是第13个“世界肝炎日”，今年中国的宣传主题为“坚持早预防，加强检测发现，规范抗病毒治疗”。肝炎到底有几种？肝炎会传染吗？能治愈吗？
对于这些疑惑，澎湃科技采访了四川大学华西医院感染性疾病中心副主任医师杜凌遥，他表示，肝炎有很多种，可分为传染性肝炎、非传染性肝炎，以及药物性肝炎、自身免疫性肝炎。其中，最常见也最难治愈的，就是类属传染性肝炎的慢性乙型病毒性肝炎，简称“乙肝”，可通过输血、性接触、母婴三种途径传播。杜凌遥表示：“很多人担心跟肝炎患者共同进餐会得肝炎，的确，甲型肝炎和戊型肝炎会通过粪-口途径传播，不过这两种肝炎的治愈率也比乙肝要高。另外建议有肝病家族史的人定期检查肝功能，因为密切的生活接触也可能传染乙型、丙型和丁型肝炎。”
杜凌遥说，由于乙肝疫苗的预防率较高，“在没有感染的状态下，成功接种乙肝疫苗能够获得约95%的保护效果”，所以新发乙肝病例较少，但目前，我国依然是乙肝大国，因为既往诊断还有筛查率较低，且 1992年以前，中国还未推广接种乙肝疫苗，所以既往肝炎患者较多，存量较大，有很大一批通过母婴传播感染乙肝的患者。
在治疗方面，因乙肝病毒特殊的存在形式，目前还未能彻底治愈乙肝，只能达到控制病毒，或临床治愈（病毒的基因还在病人细胞里，只是通过免疫治疗，消除血液中的病毒）的效果。杜凌遥说：“不管是控制病毒，还是临床治愈，都有其局限性，若只想控制病毒，可采取口服核苷类似物的方式，但缺点在于需长期、甚至终身服药，还会产生耐药性；若想临床治愈，首先治愈率较低，其次注射药物价格较贵。因此，彻底治愈乙肝，一直是医学界努力的方向。”
至于肝炎和肝癌的关系，杜凌遥称，肝炎并不一定会发展成肝癌，但肝炎是造成肝癌的风险因素之一，不同肝炎诱发肝癌的机制也不一样，此外，还有肝炎病毒影响原癌基因（存在于生物正常细胞基因组中的癌基因）等更复杂的原因，也会造成肝癌。
【对话】
肝炎传染途径有哪些？
澎湃科技：肝炎分几类，最常见的肝炎是哪种，临床表现有什么？
杜凌遥（四川大学华西医院感染性疾病中心副主任医师）：肝炎有很多种，有传染性的肝炎——病毒性肝炎，还有一些没有传染性的肝炎，比如脂肪性肝炎，分为酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝，还有药物性肝炎，自身免疫性肝炎。没有传染性的肝炎要么是基因的问题，要么就和自身生活习惯有关，比如经常喝酒、吃伤肝的药物等。
病毒性肝炎也分为两大类，一类是嗜肝病毒（肝炎病毒）引起的肝炎，我们经常说的甲乙丙丁戊型肝炎就是嗜肝病毒引起的肝炎；一类是非嗜肝病毒引起的肝炎，临床上较常见的是巨细胞病毒（CMV）或者是EB病毒（人类疱疹病毒4型）引起的肝炎。但不管哪种肝炎，它的临床表现都是统一的，比如转氨酶升高（谷丙转氨酶，在肝脏有损伤的时候最先出现异常）、肝脏穿刺活检后发现肝脏有炎症等。总体来看，无论什么原因引起的肝炎，表现症状大都是乏力、厌油、纳差（吃不下东西），有些人还会有恶心呕吐等消化道症状。
在中国，最常见的就是乙肝，目前乙肝的新发病率已经较低，既往肝炎患者较多，存量较大。主要原因在于既往诊断还有筛查率比较低。并且 1992年以前，我国没有推广接种乙肝疫苗，对乙肝的阻断成功率也非常低，因此有很大一批通过母婴传播感染上乙肝的患者。
当然现在的乙肝疫苗预防成功率已经非常高了，在没有感染的状态下，成功接种乙肝疫苗能够获得约95%的保护效果。
澎湃科技：不同肝炎的传播途径有哪些？
杜凌遥：乙肝、丙肝和丁肝通过输血、性接触、母婴这三个主要途径传播；甲肝、戊肝主要通过消化道，也就是粪-口途径传播。如果有肝炎家族病史，建议去医院检查一下。
澎湃科技：肝炎和肝癌的关系是什么？
杜凌遥：肝炎是促发肝癌的一个风险因素，不同肝炎诱发肝癌的机制也不一样。有些是因为肝脏在反复炎症损伤的过程中会触发肝癌的发生通路，然后产生肝癌。还有些肝脏在损伤修复的过程中会形成肝结节，也会增大肝癌的发生风险。还有一些更复杂的原因，比如肝炎病毒影响了一些原癌基因（存在于生物正常细胞基因组中的癌基因）、抑癌基因（一类存在于正常细胞内可抑制细胞生长，并具有潜在抑癌作用的基因）等。因此，和健康群体相比，当然肝炎患者发生肝癌的风险会增高。
澎湃科技：日常发生哪些现象需要我们警惕？如果怀疑有肝炎，应该做什么检查？
杜凌遥：首先要关注自己的生活环境还有家族史。密切接触、共同生活的人是否有肝炎，你的父母辈，以及其他有血缘关系的亲属是否患有肝炎、肝硬化甚至肝癌病史；其次是看是否有上述提到的肝炎相关临床表现；另外还要关注风险因素，比如，是否去了肝炎高发地区，是否在这些地方有不洁饮食或者高危行为。
如果要检测，首先应该做肝功能检查，因为不管哪类肝炎，都会出现肝功能损害现象。如果肝功能有问题，就要根据风险因素进一步鉴别肝炎类别，这时我们建议大家做肝炎病毒标志物筛查。具体来说，主要检查乙肝两对半（表面抗原、表面抗体、E抗原、E抗体、核心抗体）、甲肝抗体，丙肝抗体等等。
如果没有任何的风险因素，检查频率约为每年一次，如果既往已经诊断为慢性肝炎的患者，我们建议三个月检查一次。
肝炎能治好吗？
澎湃科技：肝炎的治愈率大概是多少？现在最难治的肝炎是哪一种肝炎？
杜凌遥：像丙型肝炎这样的慢性肝炎，通过抗病毒治疗，临床治愈率在95%以上。但如果是乙肝，治愈非常困难，很难达到彻底治愈，目前只能在部分人群中做到临床治愈，即病毒的基因还在病人细胞里，只是通过免疫治疗，消除血液中的病毒，实现“两对半”的转换，降低病毒对肝功能的损害，进而降低未来发生肝硬化、肝癌的风险。
肝炎中最难医治的就是乙肝，因为乙肝病毒会整合到人的基因里。乙肝病毒在复制产生子代病毒的过程中，会产生共价闭合环状的脱氧核糖核酸（cccDNA），这是一部分处于游离状态，就像卫星一样存在我们的肝细胞里的病毒基因，另外一部分则直接整合进入肝细胞基因里，这种独特的存在形式，导致它非常难清除。
澎湃科技：临床主要的乙肝治疗措施是什么，有何优缺点？
杜凌遥：主要的乙肝治疗措施为抗病毒来治疗。根据治疗目标不同，分为长期抑制病毒和追求临床治愈两种。临床治愈最主要的还是使用干扰素，这是一种免疫治疗方法。长期抑制病毒通常是通过口服核苷类似物（天然核苷的模拟物，已被广泛用作化学生物学工具，且作为抗肿瘤药物和小分子抗病毒药物用于多种疾病治疗），比如替诺福韦（Tenofovir）、恩替卡韦（Entecavir）等来实现。
不同疗法也有其优缺点。干扰素治疗的优点很明显，至少在现在已经上市的药物中，这是目前能够达到临床治愈的唯一手段。然而，干扰素治疗也存在一些不足。首先它的治愈率有限，有些研究数据显示，干扰素治疗的临床治愈率约有30%左右。其次，抗病毒药的药费较贵，副作用较大。虽然目前很多地方干扰素已经纳入了医保报销，可以大大降低患者经济负担，但是仍需谨慎对待干扰素治疗，需要在使用前做好筛查评估，在使用时定期监测不良反应。
从目前整体情况来看，还是选择口服药的患者更多，虽然大多数情况下，它只能长期抑制病毒，但是口服药便宜，抑制效率高，副作用少，安全性好。不过口服药的缺点也显而易见，长期甚至终身服药是现阶段很多患者不得不面临的挑战，此外还存在长期用药的不良反应、耐药性等问题。
所以提高临床治愈率、追求完全治愈，就是目前乙肝治疗还未满足的临床需求。当然，如果有新药能实现这一目标，我们还要考虑可及性、性价比等问题，但首先要实现这一医学突破。
澎湃科技：2023年1月，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表研究称，发现了新的乙肝疗效判断标志物HBV RNA和HBcrAg，这意味着什么？
杜凌遥：其实这两个标志物已经被发现很多年了，此次研究是发现了这两个新型标志物，和细胞里的病毒基因组，也就是共价闭合环状的脱氧核糖核酸（cccDNA，病毒复制的中介，慢性乙肝持续感染的元凶）存在一定的线性关系。
这只是意味着我们发现了一个比较便捷的，衡量细胞里乙肝病毒量的方法。按照以往的技术，我们就必须做肝脏穿刺，取一些肝脏细胞进行检测。但现在发现血液里的指标和细胞里的指标有相关性，我们就可以通过血液里的指标检测去估算细胞里的乙肝病毒量。但是它只是一个检测指标而已，可以衡量疗效，和乙肝治疗本身没有直接关系。
NASH的致病机理复杂，带来了多样的潜在靶点。本文作者供图
·7月28日是第13个“世界肝炎日”，今年中国的宣传主题是：坚持早预防，加强检测发现，规范抗病毒治疗。
·既然绝大部分NASH（非酒精性脂肪肝炎）没有症状，为什么不再等等，在肝病的下一个阶段治疗呢？这是因为NASH既是出现肝脏损伤的起始阶段，也是阻断损伤的最后机会。
肝脏是人体最重要的解毒器官与代谢器官。多能的肝脏也是人体最“强悍”的器官，肝细胞具备近乎无限复制的能力。肝脏也因此成了唯一可以在受伤后再生的器官。但很多人的肝脏仍然由于各种原因变得无比脆弱，肝炎就是让很多人听了生畏的名字，乙肝曾经造成的健康乃至社会影响鲜有疾病可以匹敌。
今天，随着病毒性肝炎领域药物研发的进展，乙肝、丙肝等曾令人色变的肝炎肇事者威胁正在下降。可同时，另一种肝炎正在悄悄扩张，而且没有任何FDA批准的治疗药物，属于真正的无药可救，它就是非酒精性脂肪肝炎，还有一个常见的简称：NASH。
滴酒不沾也能有脂肪肝
肝炎（hepatitis）是指肝脏发生了炎症。说到肝炎，很多人第一反应会是乙肝这样的病毒性肝炎，如果说不是病毒导致的肝损伤，不少人的第一反应会是酒精肝。这对应了乙肝感染与酒精滥用的普遍性。但能损伤肝脏细胞，导致肝炎发生的远不止病毒、酒精，像一些自身免疫疾病也能导致肝炎。而随着高效的乙肝疫苗、治愈性的丙肝治疗药物的普及，肝炎，特别是进展到更为严重的肝硬化中，NASH，这个很多人不那么熟悉的肝炎类型，占比越来越高。
NASH是nonalcoholic steatohepatitis，非酒精性脂肪肝炎的简称。从名字可以看出，NASH是脂肪肝炎，但与酒精无关。更广泛一点看，NASH属于非酒精性脂肪肝病的一种。很多人可能都听说过喝酒伤肝以及酒精肝，后者其实就是酗酒导致的肝脏内脂肪酸异常积累，出现酒精性肝病，程度较轻的是酒精性脂肪肝，加重后发生炎症就会转为酒精性肝炎。
酒精性肝炎非常常见，像美国的数据显示重度饮酒者里可能有高达35%的人有酒精性肝炎。也正是由于酒精导致肝病变的能力过于出众，才会在医学上获得专门的酒精性肝病分类。但有些人很少喝酒，甚至滴酒不沾，仍然会出现与酒精性肝病非常类似的肝脏病变——脂肪过度囤积，这种疾病就被称为非酒精性脂肪肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）。
类似于酒精肝，NAFLD也可以根据病变严重程度分为两种：非酒精性脂肪肝（NAFL）和NASH，区别在于前者 只有脂肪囤积的表现，而后者已出现炎症，就是肝细胞已经有损伤。
正在超越其它肝炎的NASH
不同于酒精性肝炎与病毒性肝炎，NASH以及NAFLD的病因仍然未知。大家听到脂肪囤积过度，会很自然联想到肥胖，超重或肥胖的人确实有更高的风险换上NAFLD以及NASH。不过这只是患病风险增加，不是绝对对应的病因。其它一些代谢类疾病如2型糖尿病、高血压也会增加NAFLD风险。与诸多代谢疾病的关联密切，让NFALD以及NASH也被视作是代谢类疾病。
现代社会包括肥胖症在内的代谢类疾病发生率正在飞速上升，也让NASH飞速崛起。据估计，全球有25%的人患有NFALD，其中约有20%会发展为NASH。过去，病毒性肝炎如乙肝、丙肝是对肝脏的最大威胁，但乙肝疫苗的普及让很多发达国家乙肝感染情况大为好转，像美国目前估计慢性乙肝患者大概是100-200万左右。而丙肝也有了治愈性药物。
上述疫苗、抗病毒药的突破也彻底改变了医疗现实。在治愈性的丙肝药物出现前，美国肝移植归因里病毒性肝炎一直排在首位，仅丙肝就能占到30%，可到2020年时丙肝占比已经只有12%，乙肝是6%。当下肝移植的头号肇事者是酒精性肝炎，接下来就是NASH。而且NASH不断上升的趋势意味着很快它就有可能成为发达国家严重肝损伤乃至肝移植的首要因素，甚至在美国女性中已是如此。
为什么关注NASH：护肝的最后机会
关注医药业发展的朋友可能也会注意到NASH在过去几年成了新药研发的焦点。这是由多个原因促成，首先，NASH的患者人数极多，又没有获得验证的治疗方案，因此有着巨大的商业前景。
其次，NASH也是肝病领域少数给创新药留下待填补空白的方向。酒精性肝炎病例众多，它最有效的治疗是戒酒，几乎没有药物研发的空间。病毒性肝炎在丙肝完成治愈性突破后，仅剩下乙肝功能性治愈与丁肝等罕见病毒类型存在未满足的医疗需求，但商业前景未必有研发难度大。
潜在巨大商业空间加上肝病领域整体急剧缩小的未开垦疆域，使得做过或想做肝病方向医药研发的公司都会重点考虑NASH。
不过非医药行业的人或许也会好奇：为什么医药公司会聚焦NASH，而不是更广泛的NAFLD或者比NASH更早期的NAFL。这是疾病特点决定的。肝脏疾病有发展过程，全球每4个人中有一个患有NAFLD，其中NAFL仅是脂肪异常囤积，肝细胞尚未受损，里面也只有20%的人会进一步发展到NASH。这意味着NAFLD与NAFL的患者人群虽然更多，但绝大部分人没有受到急切的健康威胁，也就没有迫切的药物需求。
绝大部分NASH患者和更早期的NAFL一样，都没有症状。可不同于NAFL，他（她）们的肝脏已经有发炎、受损的表现了，这带来了更明确的治疗目的：阻断或逆转这些损伤。可既然绝大部分NASH也没症状，那为什么不再等等，在肝病的下一个阶段治疗呢？这是因为NASH既是出现肝脏损伤的起始阶段，也是阻断损伤的最后机会。
NAFLD与酒精性肝病的发展过程极为相似，第一阶段都是NAFL这类脂肪异常囤积，第二阶段是如NASH的肝脏发炎。前文提到过，肝细胞具有极强的再生能力，在这两个阶段，只要伤害肝细胞的因素不在了，肝脏可以自我修复，回归正常。可肝炎进一步发展的话，下一个阶段就是肝硬化，此时肝脏已经有了不可逆的损伤，不仅肝脏的自我修复功能无法逆转肝硬化，现在也没有任何药物可以改善肝硬化。
因此，NASH是阻断肝脏损伤的最后窗口。NASH患者人数不断攀升，也意味着未来有更多人有转变成肝硬化的风险，NASH的药物研发也就有了抓住最后时机的紧迫性。
NASH：蓝海市场与新药坟场
但最近几年，NASH对新药研发来说更像是坟场而不是蓝海。今年6月，曾经被寄予厚望的NASH潜在新药奥贝胆酸被FDA拒绝，使其公司Intercept决定终止在NASH领域的进一步投入。而丙肝药物大获成功的吉列德，几年前有多个NASH在研药物进入三期临床，却在2019-2020年间连续翻车，如今仅剩下一个与司美格鲁肽联用的临床试验还在进行。
NASH为何成了天堑般的存在？
一方面，NASH成因不明，病理极为复杂，增加了药物研发难度。从代谢上看，它涉及脂肪过度囤积于肝脏，可仅仅是这一个代谢表现，背后的机理包括胰岛素抗性、脂肪酸合成与脂肪酸利用等多个方面。从积极角度看，涉及多个机理意味着有很多个潜在靶点可以尝试，也确实有很多医药公司开发了各种靶点的潜在药物分子。可从更为现实的角度考虑，这意味着很难确定某个单一靶点在治疗上能起关键作用。
NASH的致病机理复杂，带来了多样的潜在靶点。本文作者供图
而且NASH不仅是代谢这一个方向上有问题，作为肝炎，它还涉及到炎症反应，组织受损后的纤维化等机理。
可以和酒精性脂肪肝炎做对比。它成因明确，应对也非常简单，只要戒酒，导致肝炎的原因去除了，依赖肝脏极强的自我修复能力，酒精性肝炎可以康复。当然，对于酗酒者来说，戒酒的难度非常大，可至少从医学上，酒精性肝炎有极为有效的治疗方法。
NASH理论上和酒精性脂肪肝炎一样，只要把导致NASH的病因去除了，就可以坐等肝脏自己把自己“治好”。可是在NASH纷繁的致病机理下，怎么才能把病因去除？如果一个靶点只涉及了NASH致病的一部分机理，针对该靶点的药物能否展现足够的有效性呢？
担心单个靶点不够，是否可以多个药物加在一起，把所有靶点都覆盖呢？确实很多科学家都相信NASH会需要联合治疗，但这也很容易踩中NASH药物研发的另一个雷：安全性。
虽说NASH是狙击肝硬化的最后窗口，但进展到肝硬化的只是少数。就算NASH到了很严重的程度，已经有大量纤维化，仍然只有约20%的患者会在两年内进阶到肝硬化。加之NASH患者绝大部分没有任何症状，相关药物必须有非常好的安全性，否则很难过得了收益风险平衡这一关。
参考奥贝胆酸的折戟。它是FXR激活剂，可以抑制胆汁酸合成、调控胆汁酸外排、调控脂代谢和糖代谢，从而改善NASH，但FXR激活剂有一个显著的副作用：引发瘙痒。2022年公布的奥贝胆酸三期临床试验第二次中期分析里，跟踪至少18个月的近千名受试者中，高剂量组22.4%的患者纤维化改善超过1级且NASH无恶化，安慰剂组是9.6%，低剂量组与安慰剂组无区别。可是高剂量组发生瘙痒的比例高达55%。这让FDA以及FDA召集来的外部专家都认为没有做到收益大于风险，导致了最终的拒批。
当奥贝胆酸这样针对单个靶点的药物都很难顾及治疗NASH所需的极高安全性时，可以想象联合多种药物治疗时的风险。
奥贝胆酸折戟后，下一个有望冲击NASH第一药希望的是Resmetirom，一个甲状腺激素受体（THR-β）的选择性激动剂。该药在三期临床试验中用药组约有25%的患者做到了纤维化改善超过1级且NASH无恶化，安慰剂组是14%，安全性上没有遇到奥贝胆酸般的严重问题。不过这也只是让不到三成的患者有好转，绝大部分患者都没有收益。这意味着NASH新药还有需要继续大幅提高有效性的压力。
随着GLP-1类药物在减肥领域的大放异彩，很多人对司美格鲁肽等GLP-1药物在NASH中的有效性充满期待。最近一个NAFLD二期临床试验里，默沙东的GLP-1R/GCGR双激动剂Efinopegdutide显著降低患者肝脏脂肪水平，甚至超过了对照组的司美格鲁肽（24周后肝脏脂肪水平降低72.7%对42.3%），这更让很多人对减肥针也能治NASH充满期待。
不过需要注意，NAFLD可以通过减重来改善，这很对GLP-1RA药物的胃口，可NASH的临床改善目标——纤维化，未必类似。而且司美格鲁肽过去多个单药的NASH临床试验未表现出令人信服的有效性。这都让此类药物的未来存在较大的不确定性。
NASH不仅大部分患者没有症状，确诊以及判断病情严重程度还严重依赖肝脏活检来明确肝细胞受损以及纤维化的程度。GLP-1类药物在早期临床试验里极易做到的肝脏脂肪水平下降，与真正的NASH好转指标，如纤维化程度降低等，未必有很好的关联性。这其实也增加了NASH临床试验的难度。
短期内，复杂且尚未明确的致病机理，极高的安全性要求，以及确诊跟踪病情的困难，都会让NASH领域很难出现一个颠覆性的药物，即便有新药出现，很可能也只会带来较为有限的改善。
由于现代生活、饮食方式，肥胖症、高血压、2型糖尿病的发病率都在不断上升，这也让NASH这种“寂静”的肝炎，对社会的威胁也越来越大。或许对于个人，远离NASH的最好方式，就是从生活方式着手，远离肥胖、高血压等增加NASH风险的因子。
（作者周叶斌，系美国阿拉巴马大学伯明翰分校遗传学博士，长期从事免疫学研究，目前在药企从事新药研发。）
参考资料：
https://www.niddk.nih.gov/health-information/liver-disease/nafld-nash/symptoms-causes
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK554549/
https://www.thieme-connect.com/products/ejournals/pdf/10.1055/a-1877-9656.pdf
https://emedicine.medscape.com/article/776313-overview
https://www.gastroenterologyandhepatology.net/archives/july-2023/update-on-clinical-trials-for-nonalcoholic-steatohepatitis/
·近日因减重“奇效”而爆火的GLP-1类药物，在NASH治疗中也展现出不俗的潜力，有分析称，NASH将是继2型糖尿病和减重适应症后，GLP-1类药物的下一个征程。
·“如果临床试验的结果显示疗效良好，内分泌或肝病科的医生肯定会去使用。但目前，司美格鲁肽应用于NASH的治疗仍然是超适应症的，需要经过严格的药事管理部门的审核，才能使用。”
当地时间7月25日，据行业媒体Endpoints报道，丹麦跨国药企诺和诺德（NVO.US）的明星减肥药司美格鲁肽（Semaglutide）被临床医生评为治疗非酒精性脂肪肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪肝炎（NASH）领域“最受认可和期待”的药物。
美国医疗保健数据咨询公司Spherix Global Insights展开的一项医生调查显示，52%-75%的医生表示，如果未来司美格鲁肽被批准用于NAFLD和NASH，他们“很有可能”为患者开出司美格鲁肽，另外，10%-20%的临床医生表示“一般可能”会开司美格鲁肽的处方。
司美格鲁肽是一种GLP-1受体激动剂，GLP-1即胰高血糖素样肽-1，可增强胰岛素的分泌，减少食物摄入，抑制胃排空和消化道分泌，以及抑制胰高血糖素分泌，对于糖尿病和肥胖患者都有很好的疗效。
GLP-1药物为何对NASH有效？据上海市第十人民医院肝胆胰外科主任李俊解释，GLP-1与肝脏细胞的受体结合以后，能够降低肝脏细胞脂肪变性，减少肝脏细胞损伤，也能减少肝脏细胞葡萄糖的输出，使得NASH疾病进程中，肝脏细胞的炎症反应和纤维化程度都有所降低。
站在临床治疗的角度，李俊认为，如果临床试验的结果显示疗效良好，内分泌或肝病科的医生肯定会去使用。但目前，司美格鲁肽应用于NASH的治疗仍然是超适应症的，需要经过严格的药事管理部门的审核，才能使用。
据李俊了解，临床上对于司美格鲁肽在肥胖症患者中的使用也十分谨慎，“任何药物都不是绝对安全的，司美格鲁肽的副作用包括恶心、呕吐、腹泻、便秘、腹痛，还有可能会诱发胰腺炎、肾损伤、糖尿病性的视网膜病变等，有一些终末期肾病的病人不可使用，而一些NASH患者病情如较重，可能会出现不耐受。我想在存在未知风险的情况下，医生需要仔细权衡。”
非酒精性脂肪肝炎是脂肪肝的下一步
李俊介绍，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是一种脂肪肝疾病。脂肪肝是指肝脏的脂肪含量超出了正常范围，西方国家的脂肪肝大多与酒精滥用相关，而中国的脂肪肝则大多与肥胖有关，中国的脂肪肝患病率已经达到30%。这类与肥胖相关的脂肪肝，学名为非酒精性脂肪肝病（NAFLD），一些病情较重的非酒精性脂肪肝病就是非酒精性脂肪肝炎，病例数量占非酒精性脂肪肝病的15%-25%。NASH再进展，可导致肝硬化、肝衰竭和死亡。
NASH的确切致病原因尚不清楚，据悉与肥胖，胰岛素抵抗、2型糖尿病和血脂异常等有关。严重的NASH最常见的症状包括全身乏力、恶心、食欲下降、厌油、腹胀和腹痛。如进展至肝硬化，有可能出现皮肤发黄、皮肤下出现蜘蛛状血管肿大，牙龈出血、腿脚肿胀（水肿）、肝脏肿大或脾脏肿大等。
李俊表示，从症状上来说，NASH和其他肝脏的炎症比较相似，临床上有更为确切的诊断指标，比如有易患因素；除外饮酒史、除外病毒性肝炎病史；血清转氨酶升高，尤其是丙氨酸转氨酶（ALT）升高；影像学上可能看到肝脏脂肪变性；如果患者做了肝活检，可能会看到肝细胞气球样变。
目前医学上对于NASH没有特定的治疗方法。李俊告诉澎湃科技，对于NASH，最重要的治疗方式是减肥，这要通过改变生活方式，调整饮食结构（控制热量摄入）和加强锻炼来达到，进而逆转肝脏细胞内的脂肪堆积，改善肝脏的损伤和肝纤维化，同时也能减轻高血压、高血脂和高血糖等代谢性疾病的病情。
“一般来说，NASH患者初步治疗的目标是体重降低10%。但非常遗憾，只有不到一半的人可以完成这个目标。”李俊说，“这和个人的意识和意志有关。”
李俊表示，其他治疗方式还包括减重手术，发生肝癌或肝衰竭的NASH患者可能需要肝移植。除此之外，还有药物治疗，主要分为三大类：第一类是减少肝脏损伤的药物，第二类是改善糖脂代谢的药物，还有一些抗血小板药物，甚至会用到甲状腺激素。一些新型的药物也在使用或临床试验中，不过其作用有待进一步明确。
诺和诺德、礼来“双雄斗艳”
NASH堪称药物研发黑洞。自1980年NASH被提出以来，药物研发之路已经走了几十年，但大量药企折戟于研发阶段，辉瑞、诺华、吉利德都曾砍掉NASH管线（Pipeline，指正在研发中的项目）。
有专家认为，造成研发困难的根本原因是NASH发病机制复杂。此外，FDA严格规定了NASH药物3期临床试验的替代终点，必须采用肝组织穿刺病理学评价，影像学评价、血清学评价不能作为上市审批的主要终点，进一步增加了NASH/NAFLD药物的获批门槛。
当前，除印度曾批准一款药物外，全球尚无针对NASH适应症的药物上市。然而，这块蛋糕并不小。据全球医药市场研究机构Evaluate Pharm和全球著名增长咨询公司弗若斯特沙利文（Frost&Sullivan）的评估，到2025年，全球NASH药物市场预计将达到350-400亿美元。
目前正在研发的NASH药物主要针对脂肪变性、炎症和纤维化。FXR激动剂、THR激动剂和GLP-1受体激动剂是最主要的三类在研NASH药物。近日因减重“奇效”而爆火的GLP-1类药物，在NASH治疗中也展现出不俗的潜力，有分析称，NASH将是继2型糖尿病和减重适应症后，GLP-1类药物的下一个征程。
在这条赛道上，跨国药企仍然是领跑者。诺和诺德的“重磅炸弹”司美格鲁肽注射液已在欧美获批降糖和减重适应症，中国的减重适应症在上市申请中。在NASH领域，它也是进展最快的GLP-1类药物，目前处于临床3期。
在一项安慰剂对照的2期临床试验（ClinicalTrials.gov编号：NCT02970942）中，320名NASH患者被分成4组，分别接受不同剂量的司美格鲁肽皮下注射和安慰剂治疗。试验结果显示，接受最高剂量（0.4mg）司美格鲁肽治疗组的患者中，58.9%患者的NASH症状得到消除，接受最低剂量（0.1mg）司美格鲁肽治疗组的患者中，40%的患者NASH症状得到消除，安慰剂组这一数值为17.2%。这表明，与安慰剂相比，司美格鲁肽可显著消除NASH症状。
肝脏受到损伤后会形成瘢痕，在医学上称为肝纤维化。它是影响慢性肝病预后的重要因素，也是慢性肝病发展到肝硬化的必经阶段。在改善肝纤维化方面，该试验并未显示出组间差异。接受0.4mg司美格鲁肽治疗组的患者中，43%的患者纤维化有所改善，安慰剂组的这一数值为33%。不过在接受0.4mg司美格鲁肽治疗组的患者中，只有5%的患者出现纤维化恶化，安慰剂组为19%。
但这项研究结果仍然使人们在NASH药物研发领域看到了希望。2021年3月25日，相关论文在线发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。
在另一项2期临床试验中，司美格鲁肽的表现令人失望：71名患有代偿性肝硬化（疾病的F4期）的NASH患者每周接受2.4mg司美格鲁肽治疗，只有10.6%的患者的肝纤维化得到改善，同时NASH没有恶化，数据并未超越安慰剂组的29.2%。
不过，这并未损伤诺和诺德的信心，据行业媒体Fierce Biotech报道，诺和诺德发言人曾在去年表示，“司美格鲁肽的NASH适应症开发仍在进行中，处于第3阶段。”澎湃科技日前向诺和诺德方面确认，司美格鲁肽在中国的NASH 3期临床试验目前仍在进行中。
在减重和降糖领域，美国跨国药企礼来（LLY.US）是诺和诺德的劲敌，其研发的葡萄糖依赖性胰岛素性多肽（GIP）、GLP-1和胰高血糖素（GCG）受体三重激动剂（俗称“triple G”） Retatrutide（RETA），用48周减重24.2%的2期临床数据，立下了减重的新标杆。在NASH领域，礼来也正与诺和诺德“双雄斗艳”。
6月26日，礼来在第83届美国糖尿病学会学术会议（2023ADA）上公布了Retatrutide在NAFLD治疗中的有效性和安全性最新临床试验数据。这项研究入组了338例患者，其中有98例为NAFLD患者。亚组研究结果显示，与安慰剂相比，所有剂量的Retatrutide治疗均显示出更强大的肝脏脂肪减少效果，NASH相关的生物标志物（K-18和Pro-C3）也明显改善。在8mg和12mg剂量下，患者肝脏脂肪平均相对减少率超过80%。此外，超过80%的患者的肝脏脂肪变性减少率达到70%或更高，超过85%的患者肝脏脂肪变性在48周内得到解决。
数据公布后，礼来的股价应声上涨2.6%，其余从事NASH药物研发的公司则纷纷暴跌。6月30日向美国食品药品监督管理局（FDA）提交THR-β口服激动剂新药申请（NDA的）Madrigal Pharmaceuticals (MDGL)，股价下跌13.3%。其药物的临床数据显示，高剂量组患者在治疗52周后，肝脏脂肪水平降低了51%。
不过，Retatrutide的副作用同样引发关注：高剂量组（12mg）有高达16%的患者因副作用而退出治疗。对此，报告数据的美国耶鲁大学（Yale University）医学院Ania Jastreboff 博士表示，Retatrutide剂量递增方案仍在优化中，3 期试验有可能会使用较慢的递增方案，且后续3期试验的剂量尚未确定。
多家药企入局
在NASH领域，美国跨国药企默沙东（MRK.US）是“后来者”，但雄心不减。6月23日，默沙东在欧洲肝脏研究协会（EASL）年会上口头报告了Efinopegdutide治疗非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）成人患者的2a期研究数据。Efinopegdutide组患者24周后肝脏脂肪水平降低72.7%，GLP-1激动剂活性对照组的这一数值为42.3%。稍早前的6月12日，默沙东宣布Efinopegdutide获得FDA的快速通道认证，用于治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。
Efinopegdutide（MK-6024）是一种针对双靶点GLP-1和GCGR的试验性药物。GLP-1/GCGR激动剂在肝脏疾病中发挥的治疗机制尚不完全清楚，但这类药物似乎可以减轻肝脏损伤、炎症和脂肪变性。
默沙东正在与韩国制药公司韩美制药（Hanmi Pharmaceutical）合作开发Efinopegdutide。该药最初曾以 1.05 亿美元预付款授权给美国强生制药（JNJ.US），不过在2019年度被强生“退货”，虽然针对肥胖症的2期临床试验数据达到了减重指标，但肥胖合并糖尿病患者的血糖控制未能让强生满意。2020年8月，默沙东以 1000 万美元预付款从韩美制药获得 Efinopegdutide全球范围内除韩国外用于 NASH的独家权益。
有意思的是，6月7日，默沙东在临床试验登记网站Clinicaltrials.gov更新了Efinopegdutide在NASH适应症上的2b期临床试验设计方案。根据方案，2b期将入组300人。默沙东为Efinopegdutide选择了两个对照组，一组是常规的安慰剂，另一组则是司美格鲁肽。
阿斯利康（AZN.US）和勃林格殷格翰（Boehringer-Ingelheim）布局了与默沙东Efinopegdutide相同靶点的药物。
阿斯利康的Cotadutide曾是进展较快的药物，在一项2b期试验中显示出肝脏参数谷草转氨酶（AST）和谷丙转氨酶（ALT）水平、肝纤维化等均有显著改善的疗效，并且明显优于诺和诺德的利拉鲁肽。2022年10月，中国药物临床试验登记与信息公示平台官网公示，阿斯利康启动一项2b/3期国际多中心（含中国）临床试验，以评价Cotadutide在非肝硬化NASH伴纤维化受试者中的安全性和有效性。
然而仅半年后，阿斯利康就终止了这项试验，表示将集中资源开发一款同机制药物AZD9550，可每周一次给药，目前该药物处于临床前开发阶段。阿斯利康之所以“断腕”，是因为在一众GLP-1类药物中，虽然Cotadutide数据疗效不错，但并没有在降糖和减重方面显示出巨大的临床优势。
勃林格殷格翰的GCGR/GLP-1R双重激动剂名为Survodutide（BI 456906），早在2021年就启动了在NASH和肝纤维化（F1/F2/F3期）成人患者中的2期研究，试验预计在2023年第4季度完成。Survodutide已获得美国FDA针对其成人NASH适应症的快速通道资格认定。
在2023年6月举行的ADA会议上，勃林格殷格翰公布了一项期临床试验数据，安全性受到关注：最高剂量组（4.8mg）有24.6%的患者因不良反应而停止治疗，停药主要发生在剂量快速递增阶段，且大多是由于胃肠道反应。
在国内，石药控股集团有限公司、杭州先为达生物科技有限公司、深圳信立泰药业股份有限公司、派格生物医药（苏州）股份有限公司等药企也开始利用GLP-1靶点涉足NASH领域。
（实习生华嘉俐对本文亦有贡献）
