CRISPR基因编辑疗法落地英美欧,现在试图攻克阿尔茨海默病

·“我相信,有一天我们将能够以像手术那样的精确度来改变致病基因。”

·“目前还没有在大脑中使用任何CRISPR技术的临床试验,首先需要奠定研究基础。”

当地时间11月16日,英国药品和医疗保健产品监管局(MHRA)宣布授权CRISPR/Cas9基因编辑疗法Casgevy(exa-cel)有条件上市,用于治疗镰状细胞病(SCD)和输血依赖性β地中海贫血(TDT)。当地时间12月8日,美国食品药品监督管理局(FDA)批准其用于治疗SCD。当地时间12月15日,欧洲药品管理局(EMA)也批准其上市,用于治疗SCD和TDT。

现在,研究人员希望使用CRISPR/Cas9基因编辑疗法来治疗阿尔茨海默病(AD)。当地时间12月11日,《自然》(Nature)杂志发表一篇题为《CRISPR基因编辑如何帮助治疗阿尔茨海默症》(How CRISPR gene editing could help treat Alzheimer’s)的文章,试图探讨利用CRISPR疗法治疗阿尔茨海默病的可能性。

“CRISPR疗法可能是一种一劳永逸的治疗方法,没有其他药物可以与之匹敌。”美国加州大学圣地亚哥分校(the University of California, San Diego)的神经科学家苏博吉特·罗伊(Subhojit Roy)说,“在这些疗法能够用于治疗如此复杂的疾病之前,还有很长的路要走。使用目前的技术,在大脑中剪切和粘贴基因非常困难。”

改变APOE4或PSEN1

据文章介绍,全球已有超过55万人受到痴呆影响,预计到2050年这一数字将增加近两倍。阿尔茨海默病是最常见的痴呆形式,它同时也是一种复杂的疾病。

“我们并不完全了解大脑是如何工作的,这使得理解和治疗阿尔茨海默病等脑部疾病面临巨大挑战。”在英国爱丁堡大学(the University of Edinburgh)研究神经退行性疾病的泰拉·琼斯(Tara Spires-Jones)说。

《自然》文章指出,阿尔茨海默病的大部分研究都是由淀粉样蛋白假说驱动的,该假说认为阿尔茨海默病的主要致病因素是大脑中β淀粉样蛋白积累,最终形成斑块。淀粉样斑块触发另一种称为“tau”的脑蛋白聚集在一起,并在神经元内扩散。通常在这个过程中,记忆力减退等症状开始出现。tau蛋白越多,症状越严重。

治疗阿尔茨海默病的抗体药物Aducanumab 和 Lecanemab就靶向淀粉样蛋白,临床试验显示它们可以减缓某些人的认知能力下降。这两种药物都已获得美国食品药品监督管理局(FDA)的批准,但对其安全性和有效性的担忧仍然存在。

CRISPR基因编辑可以提供一种替代治疗。基因编辑是一种新兴的比较精确的能对生物体基因组特定目标基因进行修饰的一种基因工程技术。

与迟发性阿尔茨海默病相关的一个基因是载脂蛋白E(APOE),它编码大脑中的脂质转运蛋白,可能影响神经元对tau蛋白的摄取。具有APOE4 基因突变的人患阿尔茨海默病的风险最高,而具有APOE2 和APOE3 基因突变的人分别处于中度和低度风险。拥有一个APOE4 拷贝会使一个人患阿尔茨海默病的风险增加3倍,拥有两个APOE4 拷贝会使该风险增加12 倍。

在2019年发表于《自然-医学》(Nature Medicine)的一篇论文中,研究人员在一名女性身上发现了一种名为Christchurch 的罕见APOE 变体,她在生命早期具有遗传倾向,但在70多岁之前没有表现出任何症状。

美国格拉德斯通研究所(Gladstone Institutes in San Francisco, California)的神经病理学家黄亚东和他的同事使用CRISPR系统将Christchurch基因突变改造成携带人类APOE4 的小鼠,然后让这些小鼠进行杂交,产生具有一个或两个拷贝的工程变体的后代。

在11月13日发表于《自然-神经科学》(Nature Neuroscience)的一项研究中,研究小组发现,具有一个APOE4-Christchurch 变体拷贝的小鼠对阿尔茨海默病有部分保护作用,而具有两个拷贝的小鼠没有表现出预期的迹象。

“我们的研究表明,通过模仿Christchurch突变的有益影响,可以对APOE4 相关的阿尔茨海默病进行潜在的治疗干预。”黄亚东说。

《自然》文章提到,基因编辑的另一个潜在靶点是一种叫做早老蛋白-1(PS1)的蛋白质,它对于参与β淀粉样蛋白产生的酶(称为γ-分泌酶)的制造至关重要。PSEN1(编码PS1的基因)的突变增加了大脑中产生有毒的β淀粉样蛋白 42的数量,并且与早发性阿尔茨海默病有关。

2022年发表在《分子治疗-核酸》(Molecular Therapy Nucleic Acids)上的一项概念验证研究中,科学家们使用CRISPR系统来切割并破坏人类细胞中PSEN1 基因的突变版本。该团队能够破坏培养细胞中一半的突变PSEN1基因,使PS1和β淀粉样蛋白 42的数量整体减少。

“这种方法非常适合降低有毒蛋白质的水平,因为其中的基因突变参与有毒蛋白质的生产。”文章共同作者、在加拿大多伦多大学研究神经毒性机制的马丁·英格尔森(Martin Ingelsson)说道。

该团队现在正在尝试使用一种称为先导编辑的超精确基因编辑技术,该技术可以替换单个DNA碱基对。“我相信,有一天我们能够以像手术那样的精确度来改变致病基因。”英格尔森说。

安全性问题和成本高昂的挑战

这些策略在早期研究中显示出前景,但CRISPR基因编辑疗法还有很长的路要走。与任何新疗法一样,必须解决安全问题。“基因编辑并不总是完美的。可能会有脱靶效应,包括健康基因突变或整个染色体受损。”琼斯说。

罗伊对此表示赞同。他说,使用细胞和动物模型在CRISPR系统上进行实验是一回事,但将阿尔茨海默病的基因编辑策略带到临床上则是另一回事。“目前还没有在大脑中使用任何CRISPR技术的临床试验,首先需要奠定研究基础。”

罗伊和他的同事们正在尝试继续进行研究。在使用 CRISPR 系统编辑阿尔茨海默病相关基因APP的动物研究成功之后,研究人员已获得美国国立卫生研究院(NIH)的资助,将研究推进到临床前阶段,其中包括弄清楚哪种基因编辑系统最适合在人脑中使用。

罗伊表示,“希望有一天,神经科医生在研究阿尔茨海默病患者时会开出一次性CRISPR注射剂,也许可以与其他基于抗体的疗法相结合。”

此外,与其他基因疗法一样,高昂的治疗成本可能会带来进一步挑战。加拿大多伦多大学(the University of Toronto)研究阿尔茨海默病蛋白质功能的杰罗德·施密特-乌尔姆斯(Gerold Schmitt-Ulms)说,“按照目前该领域的创新速度,变革性治疗的出现只需要几年的时间,届时,最大的挑战将是向大众提供这些个性化且昂贵的治疗方法。”

参考资料:https://www.nature.com/articles/d41586-023-03931-5

上海市政协委员姜雪峰:亟待建立不量化但系统化的科学教育体系

上海市政协委员、华东师范大学化学与分子工程学院教授姜雪峰在提案中表示,要实现科学教育的目标,不仅需要政策支持与基金资助,更需要家庭、社会、学校、科研工作者全维度的参与,让学习者有机会真正沉浸在科学实践之中。

1月24日,澎湃科技获悉,上海市政协十四届二次会议期间,上海市政协委员、华东师范大学化学与分子工程学院教授姜雪峰拟提交两份提案,建议建立针对教育和科研评价的多元化、多维度评价体系,以阻止教育与科研的内卷化倾向。

此外,他建议建立不量化,但系统化、辩证化的科学教育。

他表示,对全球百年诺奖的分析表明,美国的诺奖得主最高学位的专业化程度反而在下降。科学教育培养的是长期的研究与实践能力,而不仅仅是知识累积。

教育内卷,科研内卷,怎么破?

无意义的内卷导致教育和科研资源浪费。

96分的成绩比95分成功,10篇文章发表就比8篇成功,影响因子50就比30要成功……

“真的是这样吗?”姜雪峰问。

他在提案中表示,在过度量化、过度指标化的体系里,人们不再谦虚地进取,反而耗时耗力地内卷。当我们以单一分数量化评价,人们就对分数“钻营”。但不量化、不指标,又会失去评价的公平性与客观性,这仿佛成了悖论性问题。

针对以上问题,姜雪峰认为,多元化、多样化、多维化评价体系,是破除内卷的最佳方式,尤其是对教育评价、科研评价有重要意义。

他表示,这样的评价才是“全息影像”,才能全面了解一个立体的人。

比如,评价一名学生,至少需要五个维度:除了学业,孩子与人互助相处的情商,经历挫折之后努力进步的逆商,社区社团的社会责任感,家庭家人的承担感等都应考虑在综合评价参数内。

对于科研方面的评价,姜雪峰表示,虽然很早就讲了破五唯,即打破唯论文、唯帽子、唯职称、唯学历、唯奖项的评价标准,但一些量化的评估反而加强了数据比较。

“我们本质上想从科学上获得什么?认知的体系、推演的逻辑、预判的发展、现实问题的解决、国家重大需求的突破,就应该成为我们评价科学体系的集成性多维标准。”姜雪峰表示。 

亟待建立不量化却系统化的科学教育体系

当下,一些STEM教育课程很火,但姜雪峰认为,完全没有抓住科学教育的精髓,一些人甚至没能很好地区分科学、技术与工程。

STEM教育被认为是结合科学(Science)、技术(Technology)、工程(Engineering)和数学(Mathematics)的多学科交叉教育模式。

姜雪峰援引一项针对上海1185名初中科学教师的调查结果称,一些科学教师并不能区分工程实践与科学实践,在设计和实施工程与科学相融合的项目时,整合度低。而在一项研究中,上海一些初高中科学教师与芝加哥的相关教师相比,对科学的本质与科学探究过程的理解程度低。

此外,一些学生实验课虽然名为“探究”,实则是“验证”。学生实验课少,真正亲自动手做实验的机会少。

非正式环境中的科学教育缺乏。很多人一生有80%以上的时间处于学校之外,非正式环境中的科学教育对于发展儿童和青少年对科学的兴趣,为他们提供探索求知的广阔空间十分重要。

针对上述问题,姜雪峰建议,在相关课程中,要让科学先回归兴趣和好玩,让科学立体化、真实化、具体化,激发兴趣、再引发思考。

姜雪峰强调,不能将科学虚构化、理想化。但目前课堂内外,对科学和科学家的描述偏理想化、简化,多讲述客观的科学知识和成果,往往忽视科学发现的过程和历史背景,与当时的社会现实割裂,科学家往往成为了科学故事中的虚拟主人公,科学发现的故事成了奇闻轶事。

姜雪峰在提案中表示,要实现科学教育的目标,不仅需要政策支持与基金资助,更需要家庭、社会、学校、科研工作者全维度的参与,让学习者有机会真正沉浸在科学实践之中。

此外,他建议,培养高质量专业科学教师,职前教师要接受科研训练,还要接受科学史与科学哲学的相应训练。重新找回STEM的核心与精髓,而不是课程拼盘。在高等教育阶段,科学教育融入通识教育体系,培养STEM专才和提高所有人STEM素养并重。

当地时间2023年11月9日,法国巴黎举行的联合国教科文组织第42届大会通过了在上海设立教科文组织国际STEM教育研究所(UNESCO IISTEM)的决议,这是教科文组织一类中心首次落户中国。该研究所的主要职能就是促进科学、技术、工程和数学领域从幼儿到成人各个阶段包容、公平、适切和优质的全民教育。

AI预测蛋白质结构或助力开发新型抗抑郁药,《自然》:重视它

·科学家们表示,这些工具不会完全取代实验,但它们帮助寻找新药的潜力不应该被忽视。卡尔森说:“很多人希望AlphaFold 能够解决所有事情,而许多结构生物学家想寻找自己仍然被需要的理由。找到平衡很困难。”

美国北卡罗来纳大学教堂山分校(The University of North Carolina System at Chapel Hill)的药理学家布莱恩·罗斯(Bryan L. Roth)和加州大学旧金山分校(the University of California, San Francisco)的药物化学家布莱恩·斯科特(Brian Shoichet)领导的团队使用蛋白质结构预测工具AlphaFold 识别数十万种潜在的新迷幻分子,可能有助于开发新型抗抑郁药,证明了AlphaFold 在新药研发中的能力。相关研究已于当地时间2023年12月21日在论文预印本平台bioRxiv上发表,未经同行审评。

当地时间2024年1月18日,《自然》(Nature)杂志报道了这一发现,称该研究首次表明,对于药物发现来说,AlphaFold 预测的蛋白质结构与实验衍生的蛋白质结构一样有用。相比之下,后者可能需要花费数月甚至数年时间,而前者只需按一下按钮。“这一发现毫无疑问推动了AlphaFold 的发展。”《自然》的报道写道。

AlphaFold 是总部位于英国伦敦的DeepMind 开发的人工智能(AI)工具。2020年,DeepMind 推出 AlphaFold2,改变了人们对蛋白质及其相互作用的理解方式。2023年10月底,DeepMind 又推出 AlphaFold3,可以预测蛋白质数据库(PDB)中几乎所有分子的结构,被认为有望改变药物发现的“游戏规则”。

与疾病相关的蛋白质分子结构已经在制药行业中被用来识别和改进不够完善的药物。一些科学家开始怀疑AlphaFold 的预测是否能代表新药研发的“金标准”实验模型。

“媒体有很多炒作。每当有人说‘某某工具将彻底改变药物发现’时,总会引起各方怀疑。”斯科特说。据他统计,过去至少有十多项研究都发现,当AlphaFold在蛋白质-配体对接的建模方法中识别潜在药物时,不如X射线晶体学等实验方法获得的蛋白质结构有用。

蛋白质-配体对接方法在药物发现的早期阶段很常见,主要模拟数亿或数十亿种化学物质如何与靶蛋白的关键区域相互作用,以识别改变蛋白质活性的化合物。过去的研究发现,AlphaFold 预测的蛋白质结构在筛选可与特定蛋白质结合的化合物方面表现很差。

罗斯和斯科特的团队在检查由AlphaFold 预测的两种精神疾病相关蛋白质结构时,与现有药物进行了对照,得出了相似的结论。他们想知道,AlphaFold 预测出来的蛋白质结构和实验室做出来的蛋白质结构相比,后者能结合的化合物是不是更多。

为了验证,该团队使用两种蛋白质的实验结构来虚拟筛选数亿种潜在药物,并用从AlphaFold 数据库中提取的蛋白质结构模型进行了相同的筛选,合成了数百种最有潜力的化合物,然后在实验室中测量它们的活性。

AlphaFold 预测的蛋白质结构和实验衍生的蛋白质结构筛选出来的候选药物完全不同,但命中率(能够改变蛋白质活性的化合物比例)几乎相同。AlphaFold 预测的蛋白质结构确定了最能有效激活血清素受体的化合物,“迷幻药之王”LSD也通过部分激活血清素受体起作用。这表明,AlphaFold 预测的蛋白质结构所筛选出来的化合物可能成为抗抑郁新药。斯科特说:“这是一个真正的新结果。”

瑞典乌普萨拉大学(the University of Uppsala in Sweden)的计算化学家简·卡尔森(Jens Carlsson)团队发现,AlphaFold 善于识别热门靶点G蛋白偶联受体药物,命中率约为60%,不过相关论文尚未发表。“我对AlphaFold 预测的蛋白质结构有信心,它可能会改变药物发现的正常途径。”卡尔森说。

加拿大不列颠哥伦比亚大学(the University of British Columbia in Vancouver)的结构生物学家斯瑞拉姆·萨卜拉曼(Sriram Subramaniam)说,斯科特和罗斯团队挑选的两种蛋白质非常适合使用AlphaFold 来预测,相关蛋白质的实验模型、药物与它们结合的区域的详细图谱都很容易获得。

AI制药先驱、美国薛定谔公司(Schrodinger, Inc.)的研发总裁凯文·阿克萨亚(Karen Akinsanya)认为:“这不是灵丹妙药。预测的结构对一些药物靶点有帮助,但对另一些则没有帮助,而且并不总是清楚哪个适用。即使预测的蛋白质结构可以帮助识别线索,通常也需要更详细的实验模型来优化特定候选药物的特性。”

斯科特同意AlphaFold 预测并非普遍适用的观点,“有很多预测模型我们都没有尝试推进过,因为我们认为它们太糟糕了。”他估计,在大约三分之一的案例中,AlphaFold 预测的结构可以助推项目启动,从而将项目的时间缩短几年。

科学家们表示,这些工具不会完全取代传统实验,但它们帮助寻找新药的潜力不应该被忽视。卡尔森说:“很多人希望AlphaFold 能够解决所有事情,许多结构生物学家想寻找自己仍然被需要的理由。找到平衡很困难。”

欧盟计划2025年发布AI机器人战略,确保负责任、守道德

·欧盟委员会计划制定一项“人工智能驱动(AI-powered)”的机器人战略,以确保欧洲在该领域保持重要地位。该计划将保证对机器人负责任地、合乎道德地使用,并考虑隐私、网络安全、透明度、问责风险及措施。

欧盟委员会将于2025年发布一份全欧盟范围内的战略文件,以确保欧洲各国在人工智能机器人技术应用方面的协同与合作。

根据欧洲新闻电视台(Euronews)看到的内部会议记录,欧盟委员会将在2024年前两个季度与27个成员国密切合作,计划制定一项“人工智能驱动(AI-powered)”的机器人战略,以确保欧洲在该领域保持重要地位。

该战略将涉及机器人开发和应用的各个方面,并将与委员会的相关计划联系起来,如工作场所采用人工智能的倡议和《人工智能法》(AI Act)。后者是世界上第一个以基于风险的方式监管人工智能技术的立法。

根据内部专家组会议的记录,新的机器人战略将保证对机器人负责任地、合乎道德地使用,并考虑隐私、网络安全、透明度、问责风险及措施。

欧盟委员会在2021年发布过一项机器人协调行动计划,鼓励成员国制定国家机器人计划。这份内部记录要求欧盟国家提供一份关于其国内战略的概述,以供2月举行的会议磋商;各国政府还需要制定投资计划,并与标准组织合作制定共同标准。此外,委员会计划建立一个“机器人观测站”,以审查目前发展和应用机器人的障碍。

澎湃科技(www.thepaper.cn)注意到,全欧盟范围内机器人战略的出台并非偶然。欧盟曾在官网声明中指出,机器人技术市场快速发展,日益受到制造、救援、检索、医疗保健、物流、农业等领域产品迭代的推动。同时,数百万个相关工作岗位将受到威胁。

在过去十年里,欧洲工业机器人产业显著增长。根据国际机器人联合会(IFR)数据,到2022年,欧盟成员国总共安装了近72000台机器人,同比增长6%。

应用机器人最多的五个国家是德国、意大利、法国、西班牙和波兰。到2022年,这些国家的工业机器人安装量合计约占欧盟境内工业机器人安装总量的70%。欧洲成为仅次于中国的全球第二大机器人采用地区。

一些国家如德国,在国家机器人计划方面更具有前瞻性。德国政府表示,将于6月召开一次关于人工智能机器人的全国会议。此外,它还将成立一个专注于云和边缘计算的机器人研究所。

欧洲一直是人工智能监管最领先的地区之一。当地时间2023年12月8日,欧盟政策制定者就《人工智能法》达成初步协议,对包括ChatGPT在内的所有通用人工智能模型的透明度提出严格要求,同意严格限制面部识别技术的应用,同时将禁止对人类安全造成“不可接受风险”的人工智能系统。欧盟委员会内部市场专员蒂埃里·布雷顿(Thierry Breton)表示,《人工智能法》将为人工智能技术的应用提供保障,同时避免给相关企业带来过重的负担。

欧盟也很早就和其他机构展开机器人监管联合行动。2014年,欧盟委员会提出SPARC计划,通过与成员国、工业界、大学和研究机构的密切合作,实现了120多个研究项目和协调行动,逐步在整个机器人领域建立起坚实的知识共享和合作基础。

72亿年仅偏差1秒!我国科学家成功研制锶原子光晶格钟

记者1月25日从中国科学技术大学获悉,该校潘建伟、陈宇翱、戴汉宁等组成的研究团队,成功研制了万秒稳定度和不确定度均优于5×10-18(相当于数十亿年的误差不超过一秒)的锶原子光晶格钟。据公开发表的数据,该系统不仅是当前国内综合指标最好的光钟,也使得我国成为第二个达到上述综合指标的国家。

据了解,在前期工作的基础上,研究团队实现了锶原子的激光冷却,并将其束缚在长寿命的一维光晶格中,利用一束预先锁定到超稳腔的超稳激光来探寻锶原子钟态跃迁,并实现了光钟闭环运行。通过两套独立的锶原子光晶格钟进行了频率比对测量,得到单套光钟的稳定度在10000秒积分时间被达到了4×10-18,在47000秒达到了2.1×10-18。在此基础上,研究团队还对Sr1光钟的系统频移因素开展了逐项评定,最终得到其系统不确定度为4×10-18,相当于72亿年仅偏差1秒。上述性能指标表明该光钟系统已部分满足“秒”重新定义的要求。

研究人员介绍,该成果对未来实现远距离光钟比对、建立超高精度的光频标基准和全球性光钟网络奠定了重要的技术基础,对未来构建新一代全球时间基准乃至提供引力波探测、暗物质搜索的新方法等具有重要价值。

相关成果日前发表于国际权威学术期刊《计量学》。

新研究揭示一种肠脑互动途径,证实精神压力对肠道影响

· “我们证实精神压力大的患者粪便中IAA水平较高,并与肠功能紊乱有关。这些发现揭示了一种由微生物介导的脑肠互动途径,可以作为治疗慢性压力驱动的肠-脑合并症(肠脑相互作用双向失调,从而引起胃肠道或精神疾病)的靶点。”

人们常说胃肠道是情绪器官,由情绪因素导致的功能性胃肠道疾病患者占据消化科门诊量的40%-50%。心理压力究竟是如何影响肠胃功能的?

近日,一项研究表明,肠道中的一些乳杆菌在压力条件下会加速产生3-吲哚乙酸酯(Indole-3-acetate,IAA),IAA作用于肠道干细胞(ISC)线粒体,并导致其功能障碍。

“我们证实精神压力大的患者粪便中IAA水平较高,并与肠功能紊乱有关。这些发现揭示了一种由微生物介导的脑肠互动途径,可以作为治疗慢性压力驱动的肠-脑合并症(肠脑相互作用双向失调,从而引起胃肠道或精神疾病)的靶点。” 论文共同通讯作者、中国药科大学药学院副教授郑啸在论文中写道。

精神压力如何伤害肠道

神经胃肠病学关于脑肠轴的研究进展显示,大脑与肠道之间存在一个精密而复杂的调控网络。肠道通过传递局部的代谢、免疫和微生物信号来通知大脑并引发行为变化,反之,中枢神经和内分泌输出也会调节肠道蠕动、黏膜免疫以及肠道微生态。

有研究表明,心理应激会触发单核细胞介导的肠道炎症,加重炎症性肠病(IBD)。然而,尚不清楚远端脑应激源如何在肠道界面被感知,以及哪些信号分子控制肠道上皮紊乱。

为了找到答案,研究人员将老鼠暴露在慢性压力下两周,观察其影响。与没有受到压力的小鼠相比,这些动物体内保护肠道免受病原体侵害的细胞水平降低了,这是因为通常转化为胃肠道保护细胞的ISC代谢出现了故障。

通过宏基因组学、代谢组学等技术,研究人员发现,乳酸杆菌衍生的IAA是一种应激反应性中继信号,可触发ISC分泌分化的内在缺陷。IAA会抑制谷氨酰胺分解进入三羧酸循环(关键代谢途径),减少ISC分泌分化所需的能量,从而导致肠道类器官无法正常更新。

进一步研究表明,这一机制也作用于人类。研究人员在重度抑郁症患者的粪便中检测到了明显富集的IAA,而在重度抑郁症合并便秘的患者中,粪便中的IAA显示高度富集。这表明微生物产生的IAA增加可能是抑郁症肠道合并症的基础。

研究人员表示,这项研究仍存在一些局限性。首先,IAA触发ISC缺陷的确切机制仍有待充分研究;其次,研究尚不清楚负责应激感知和传递的中枢神经模式。此外,考虑到临床参与者的数量较少,以及人类肠道微生物组的高度特异性,需要一项多中心研究来探索胃肠道症状与IAA之间的联系。

爱尔兰科克大学(University College Cork)的神经胃肠病学家Gerard Clarke表示,关于IAA的研究——“无疑是揭开了这个谜题的一块新碎片,但这个谜题到底有多少块碎片仍是一个悬而未决的问题。”

打开一条新思路

关于肠道菌群和精神健康关联的研究不在少数。

2023年5月,美国宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania)微生物学家Christoph Thaiss和他的团队就追踪到另一条压力与肠道之间联系的通道。

Thaiss团队发现,慢性释放糖皮质激素会引起肠道炎症。糖皮质激素是一种肾上腺皮质激素,在压力增加之后,大脑会向肾上腺发送信号,促使释放这种激素到身体的其他部位。这种激素在快速暴发时具有抗炎作用,有时用于治疗炎症性肠病,但当压力变成慢性时,糖皮质激素会发挥促炎作用,引发肠道炎症。

同时,糖皮质激素还会阻止未成熟的肠道神经元完全发育。因此,这些神经元只产生低水平的信号分子,导致肠道肌肉收缩。这意味着食物在消化系统中移动缓慢,进一步引发肠道不适。

2023年3月,《Protein & Cell》(蛋白质与细胞)发文探讨了肠道微生物群与小胶质细胞的相互作用在IBS(肠易激综合征,累及胃肠道的一种常见疾病,症状包括痉挛等)中的地位和机制。

研究认为,针对肠道菌群调节小胶质细胞,可以实现肠脑协同治疗,是很有前景、值得进一步探索的领域。但目前大多数研究都使用动物实验,对人体小胶质细胞变化的研究较少。

已经有不少研究表示,肠道菌群紊乱与抑郁症、焦虑症、孤独症等神经系统疾病相关,但仍有很多机制没有得到解答。比如,复杂的神经通路是研究的难点之一。此外,健康的肠道菌群的定义也有待商榷,个体间肠道菌群组成的差异可能很大,肠道菌群-肠-脑轴可能是未来推进个体化诊疗的有利靶点。

中法天文卫星将于今年6月发射,开展伽马射线暴等探测工作

记者从中国科学院微小卫星创新研究院获悉,由中国和法国联合研制的中法天文卫星将于今年6月发射。目前该卫星的研制和环境试验工作已全部完成,中法两国专家已对该卫星进行了出厂评审。卫星发射后,将开展探测宇宙中的伽马射线暴、研究宇宙演化和暗能量等工作。

登月大年|日本着陆器“倒栽”月表,距目标着陆点约55米

·SLIM着陆在原目标着陆点以东约55米的月球表面,实现了100米精度内的精确着陆技术演示。但着陆过程中一个主发动机异常,着陆器“倒栽”月表,太阳能电池朝西,而不像预期那样朝上,导致无法发电。

月球探测机器人LEV-2拍到“倒栽”月表的SLIM。

被称为“月球狙击手”的日本月球着陆器SLIM(Smart Lander for Investigating Moon,智能月球探测器)在距离目标着陆点约55米的月表着陆,但“倒栽”月表的姿势影响发电。

1月25日,日本宇宙航空研究开发机构(JAXA)发布声明,日本标准时间1月20日着陆在月球表面的SLIM未按计划姿态着陆,太阳能电池无法发电,随后探测器根据地面指令关机。

技术数据显示,在开始避障机动前的50米高度,SLIM的两个主发动机中,一个发动机的推力很可能失去了。在这种情况下,SLIM机载软件自动识别异常,尽可能控制水平位置,并利用另一个发动机继续下降,且逐渐向东移动。

SLIM关机前获得的数据分析证实,SLIM实际着陆在原目标着陆点以东约55米的月球表面,实现了100米精度内的精确着陆技术演示目标。传统月球着陆精度为几公里,有时是十几公里,而SLIM任务旨在实现百米内高精度着陆,JAXA表示,SLIM能让着陆器在人类想要着陆的地方着陆,而不仅仅是在容易着陆的地方着陆,这也让未来登陆其他行星成为可能。

SLIM接触地面时的下降速度约为1.4m/s以下,低于设计范围。但横向速度和姿态等条件超出了设计范围,导致着陆姿态与原计划不同,探测器“鼻子着地”。JAXA官方表示,“主发动机朝上,几乎处于垂直位置。”目前SLIM的太阳能电池朝西,而不是像预期那样朝上,导致无法发电。为了维持探测器功能,只能先关机。

“电池电量为12%时,电池(按计划)断开了连接。”JAXA周一表示,着陆器已断电,为未来可能的重启留出了足够电量。JAXA认为,随着时间推移、日照条件改善,SLIM有可能发电并苏醒过来。此外,目前正在调查主发动机功能丧失的原因。

着陆后SLIM机载导航相机拍摄的月球表面图像。

已经在月球上的LEV-1和LEV-2是日本首批月球探测机器人。这两个小型探测器在着陆器着陆月表前与SLIM成功分离。LEV-1重2.1公斤,已成功在月球表面活动,执行了跳跃动作,完成了与LEV-2的机器人间通信,并与地面站直接通信,这是从大约38万公里外直接传输数据到地球上的世界上最小和最轻的探测器案例。但月球表面的图像采集还未得到确认,目前LEV-1已完成计划的月面运行周期,耗尽指定电源,在月面处于待机状态。

LEV-2也配备了摄像头,可改变形状在月球表面移动。此外,SLIM上的多波段光谱相机也进行了试验操作,并在SLIM关机前捕获了图像。“LEV-1在月球表面的跳跃、LEV-1和 LEV-2的机器人间通信以及完全自主的操作都是开创性成就。”JAXA表示,这将被视为未来月球探索的一次有价值的技术演示,所获得的知识和经验将应用于未来的任务中。

刘文:微生物源天然产物——“小身材,大能量”

【编者按】在上海市科学技术委员会资助(项目编号:22DZ2304300)下,澎湃新闻联合《世界科学》对获得国家及上海市科技奖励的成果进行科普化报道。

本文围绕2019年上海市自然科学奖一等奖项目“微生物源天然产物的生物合成和分子创新”展开,该奖项由中国科学院上海有机化学研究所刘文研究员团队获得。

大自然的恩赐——天然产物

从自然界里的动物、植物、微生物体内分离、提取得到的活性小分子,通常被称为天然产物(NPs)。我们看到的有颜色的物体,闻到的气味,尝到的味道以及日常用到的日化品,很多都来自天然产物。作为大自然无私的原始馈赠,天然产物是一个巨大宝库,蕴含着人类尚未完全揭开的秘密。从古人用发酵法从五倍子中得到没食子酸,到李时珍用升华法制备并纯化樟脑,再到德国药剂师从罂粟中首次分离出单体化合物吗啡,千百年来,人类对天然产物的探索和解密从未停止。

天然产物中有很多明星分子,如青蒿素、青霉素、红霉素等,它们的发现和应用对人类健康和疾病治疗作出了重要贡献。青蒿素的发现受到了中医药典籍的启发,由中国科学家从中药黄花蒿中提取、鉴定并合成。青蒿素被广泛应用于疟疾治疗,使全球数亿人受益。主要发现者屠呦呦教授因此成为首位获得诺贝尔生理学或医学奖的中国科学家。青霉素是最早被发现的抗生素,由英国医生亚历山大·弗莱明(Alexander Fleming)偶然从放置发霉的细菌培养基中观察到,他将这种霉菌产生的化学物质命名为青霉素。青霉素可以杀死多种细菌,由此开创了现代抗生素的历史,并且挽救了无数患者的生命。红霉素是继青霉素之后被发现的又一种重要的抗生素,由礼来公司从菲律宾的土壤细菌中提取。红霉素能够治疗多种细菌感染,为许多患者提供了有效的治疗方案,是不可或缺的药物之一。在上述三种明星分子中,青霉素和红霉素均来源于微生物。微生物是自然界中广泛存在的微小生物,它们具备丰富的代谢能力,可以合成各种复杂的天然产物。而这些来源于微生物的活性小分子同样也在我们生活的方方面面发挥着不可忽视的作用。

生产生活中的微生物源天然产物

农业  到目前为止,化学杀虫剂一直是控制农业生产害虫的首选。由于化学杀虫剂对环境的危害和对人体的潜在风险,具有较强杀虫能力、对环境友好、对人体毒副作用低的生物杀虫剂似乎是更好的选择。阿维菌素是来自土壤细菌的生物杀虫剂,可以干扰害虫神经生理活动,使害虫迅速麻痹,因其杀虫效果显著、用量极低,对人畜和环境都十分安全。

工业  如何以一种可持续、绿色清洁的方式生产工业产品对于保障社会经济可持续发展而言至关重要。除了微生物发酵产生的酒精、食醋、乳酸等大宗工业品外,微生物可以产生具有明亮色彩的天然染料,如靛蓝素和类胡萝卜素被广泛应用于纺织业和印刷业中。微生物还能够生产具有特殊香气和风味的化合物,如香蕉酮和丁香酚被用作香水和香精的添加剂。

食品  在生活中到处可见的益生菌食品为什么受人追捧呢?因为益生菌可以促进肠道营养物质的吸收,清除或减少致病菌的黏附,还可以维持肠道菌群结构平衡,改善便秘、腹泻以及消化不良的症状。乳酸菌是一类常见的益生菌,能够通过发酵作用合成乳酸和其他有机酸。除此之外,乳酸菌还会产生一些活性物质,比如乳酸菌素和乳杆菌素,这些物质具有抗菌、抗氧化等生物活性。

护肤品  在护肤方面,微生物源天然产物也表现出惊人的优势。酵母是护肤品领域常见的微生物,通过发酵过程可以产生多种小分子化合物,其中包括多肽、多糖、多酚类物质等。这些物质可以促进肌肤的新陈代谢,增加胶原蛋白的合成,从而达到保湿、抗皱、美白等效果。

医药  微生物源天然产物结构复杂,其在医药领域有着重要的应用和继续开发的前景,来源于微生物的β-内酰胺类、大环内酯类、氨基糖苷类等次生代谢产物已被广泛应用于抗感染、抗肿瘤、免疫抑制、降血糖等医疗领域。与传统的化学合成分子相比,这些来源于微生物的活性小分子往往靶点明确、药效显著,为药物发现和创新带来了优势和挑战。

更新迭代的微生物源天然产物

自然界的微生物虽然分布广泛,但是其所能生产的各种产品的种类和产量仍然有限。因此,丰富微生物细胞生产化学品的种类和提高细胞的生产效率成为微生物源天然产物相关研究领域的两个关键问题。

一方面,针对微生物源天然产物新品种的获得问题,目前的主要解决策略包括通过基因组挖掘的方法充分开发微生物资源以寻找新分子,以及通过代谢途径的改造在已知天然产物的基础上进行修饰得到新分子。由于进化上的特征,微生物的基因组中编码天然产物的基因往往成簇存在,这使得挖掘和改造其产生的天然产物有迹可循。目前已有大量关于微生物源天然产物挖掘的研究报道。例如,核糖体肽已经成为活性小分子的主要来源,正在以前所未有的速度和规模被发现和表征,成为新药开发的潜力股。同样,对天然产物的生物合成途径进行人工修饰以获得非天然的“天然产物”的案例也越来越多。例如,阿尼芬净在临床上可用于治疗深部真菌感染,其生产过程就是在真菌发酵产生的小分子母核的基础上,通过微生物转化实现其中关键的结构修饰。

另一方面,许多微生物源天然产物并未达到大规模生产的要求。许多活性小分子经常是以毫克为单位来计算的,产量很低,不具备经济可行性,可能直接导致无法生产或者相应产品价格高昂。针对这一问题,早期的解决方法主要通过自然筛选和诱变育种的方式获得高产微生物,然而这种非理性策略效率极低。随着生物学技术的不断发展,对微生物系统认知和改造能力的进步促使“合成生物学”(一门结合了生命科学观察分析方法和工程学设计思维的学科)诞生。从合成生物学的研究视角来看,可以在微生物宿主里把一些原本不表达的沉默基因激活,也可以表达一些来源于动物、植物体系的基因,甚至可以表达自然中不存在、通过人工合成的基因。

世界上最小的工厂——微生物细胞工厂

微生物是药物发现与发展的重要源泉,也是药物高效精准制备的理想“细胞工厂”。一提起工厂,人们脑海中浮现的应该就是固定的厂房、流动的工人、快速的物流;而提到微生物,你可能又会想到那些潜伏在我们身边,可能引起食物腐败、伤口感染和传染病暴发的看不见摸不着的小家伙。那么,工厂和微生物是怎么联系在一起的呢?一般而言,工厂是指经人工设计具备一定生产线,配备相应的动力等辅助系统,并在一定的管理程序下运行的生产系统。而经过合理设计的微生物细胞就像一座“微型工厂”,输入原料后,其体内的遗传信息仿佛一台智能电脑快速运行程序,在代谢能的驱动下,经设计优化的“生产线”开始运作,最后输出特定产品。微生物细胞工厂具有高产率、低成本、易操作、绿色环保等优点,在生物医学、生物材料、食品、化妆品等领域得到广泛应用。

为了适应规模化工业应用,需要对微生物细胞工厂进行改造。理想的微生物细胞工厂的原料范围可以不断扩大,尽可能提高能源吸收和产品产量。而随着产量接近理论的最大值,无论是从上游的菌株构建,中游的放大效应,以及下游的工业化生产角度,如何进一步提高产量将更具挑战性,这就要求更合理、更系统的工程策略。

如何让微生物这一细胞工厂变得更加高效?

通过对微生物的基因组学、蛋白质组学、代谢组学、转录组学等方面的深入研究,可以发现其中许多代谢途径和酶的作用机制,并基于对这些机制的理解构建高效的微生物细胞工厂。随着生物学技术的更新迭代,目前已经开发了诸多构建微生物细胞工厂的基因工程、蛋白质工程、代谢工程策略,有助于微生物细胞工厂在复杂的应用环境中突破瓶颈,提高目标产品的产量。

基因工程指以分子生物学和微生物遗传学的方法,将基因按预先设计的蓝图进行重组、克隆和表达(即重组DNA技术),涉及对DNA的人工改造,通过向微生物中引入外源基因或改变其内源基因的表达,以实现对特定性状的控制和改善。蛋白质工程指利用分子生物学技术对蛋白质的结构和功能进行改造,通过对编码蛋白质的基因进行有目的的设计和改造,调控蛋白质的性质,例如改善其稳定性、活性、抗原性、溶解性和免疫原性等,从而适应不同的应用需求。代谢工程指通过改造和调节细胞代谢网络,以实现对目标产品产量、代谢途径及代谢产物的调控和优化,使其能够有效地合成所需的化合物,通常涉及对微生物基因组、转录组、蛋白质组和代谢组的分析和调控。

与此同时,作为辅助和指导工具的信息分析也在与时俱进,生物信息学的发展将微生物研究推向了一个新时代。利用细胞内极其复杂和动态的生活环境中的生物成分,开发出“设计-构建-测试-学习”(DBTL)迭代循环,它依赖于数据分析和数学模型,目标是进行功能表征和响应反馈,构建更加高效简便的微生物细胞工厂。毫无疑问,这些广泛而深入的研究将为开发更好的微生物源天然产物提供巨大的潜力。

近年来,合成生物学作为一门新兴学科得到了迅速的发展。通过合成生物学技术,可以优化微生物细胞工厂的代谢能力,也可以优化天然产物的生物合成过程。此外,基于对天然产物生物合成的认知,可以利用合成生物学技术改造微生物细胞工厂,实现目标代谢物的定向修饰,生成在自然界难以获取的独特产物。

微生物源天然产物的生物合成和分子创新

微生物产生天然产物的目的并非为人类所用,而是作为应对各种外部环境关切的工具或媒介,比如信号转导、竞争拮抗和环境适应等。这些生物学过程常常是动态、可变的,会对生物体提出新的合成要求,通过其产物的结构改变、优化和最终选择来适应各种生物学功能的变化。因此,生物体与其内外环境的相互作用推动了天然产物与生物学的共进化,也导演了自然中基于普适性与特异性规律的小分子进化、演变的基本法则。理解天然产物生物合成的普适性与特异性规律,并基于这些理解人为加速小分子的进化、演变过程,将极大促进微生物源天然产物的发现、结构多样性扩展和应用的进程。

中国科学院上海有机化学研究所的刘文研究员团队,遵循“师从于自然、认知于自然、创新于自然”的研究思路,专注于微生物产生体系中天然产物的生物合成途径的建立和新型酶学机理的阐明,致力于发展天然产物发现新策略,并运用合成生物学的理念加速小分子的演化过程及扩展它们的用途,取得了系列国内外同行高度评价和广泛关注的引领性成果。团队系统揭示了林可酰胺类、硫肽类、螺环乙酰乙酸内酯类等多个代表性抗生素家族的生物合成机制,极大地丰富了基于普适性与特异性规律去认知小分子天然产物自然演变法则的理论。例如,林可酰胺类抗生素是一类产生于链霉菌的含硫抗生素,其中,林可霉素被广泛用于治疗革兰氏阳性细菌引起的感染,在临床上的应用已长达半个多世纪。但是,该家族抗生素的生物合成机制一直不清楚,严重妨碍了相关新药的研发和高效制造。刘文团队在《自然》(Nature)上发文,揭示了两个小分子硫醇——麦角硫因(EGT)和放线硫醇(MSH)——参与的林可霉素生物合成机制,打破了长期以来人们对生物体内广泛存在的小分子硫醇解毒功能的认知禁锢,揭示了一条全新的硫元素引入天然产物分子的新途径。在随后的研究中,团队陆续揭示更多来源于微生物体内降解或解毒途径的功能蛋白在活性分子林可酰胺类抗生素构筑中发挥的重要作用,诠释了微生物生物合成所体现的不破不立、对立统一的自然规律。

尽管微生物源天然产物结构复杂多样,但在微生物体内,它们都是以小分子羧酸、氨基酸和单糖等简单的初级代谢产物分子作为底物,遵循一定的化学原则,经过系列酶的顺序协作催化反应而形成。天然产物生物合成过程中新型独特酶的发现及其酶学机制的解析,将丰富合成生物学的元件,是成功运用合成生物学手段构建微生物“细胞工厂”的关键。螺环乙酰乙酸内酯类抗生素吡咯吲哚霉素的骨架构筑过程中,团队发现了两种不同的酶,可以极大地促进狄尔斯-阿尔德(Diels-Alder,D-A)环化反应的发生。D-A反应是合成化学中最重要的反应类型之一,作为一种极为有效的碳-碳键手性构筑手段,广泛地应用于合成化学、药物化学、材料化学等领域,科学家们早已预言D-A反应可能存在于生物体系中,然而数十年来却无法确切地判断D-A反应酶到底是否天然存在。该发现为回答这一生物和化学领域长期争论但悬而未决的科学难题创造了有利的契机。团队在硫肽类抗生素生物合成途径中发现了一个S-腺苷甲硫氨酸(SAM)依赖的新型酶蛋白催化自由基介导的酶促结构重排。自然界中以SAM介导的自由基酶促反应数以万计,但相关酶学机制知之甚少,很大程度上在于对相关产物和自由基转化过程缺乏了解。该酶的发现和催化机制的揭示,在理解SAM依赖的自由基蛋白所催化的复杂结构重排反应方面迈出的重要一步,对构筑具有独特结构单元和重要药学活性,尤其是具有芳香结构单元的化学分子具有重要的意义。

刘文团队的研究策略

基于对天然产物分子生物合成机制的原理性发现,刘文团队积极拓展理论研究在方法学上的应用,采用生物技术解决合成化学的难题,扩展微生物源天然产物的结构多样性与用途。提出了“复用组合生物合成”的概念,把组合化学的思想应用到生物合成的各个阶段,最大限度地丰富分子的多样性和用途。以抗霉素的链霉菌产生体系为模型,运用以多样性为导向的生物合成策略构建了包含数百个成员的双内酯天然产物类似物库;通过筛选,获得了一大批活性高于母化合物的结构单体,并引入了大量药学上重要、化学上活泼或天然不存在的功能基团。基于对硫肽类抗生素系统性共性和个性生物合成机制的解析,与合成生物学的理念相结合,设计、并以细菌作为“细胞工厂”生物合成了数十个新型的硫肽抗生素,其中氟取代的硫链丝菌素衍生物与对照药物、临床上作为最后一道防线的万古霉素相比,对耐药致病菌的活性高出200倍以上,是优良的抗感染药物先导物,激发了国际上以“细胞工厂”进行硫肽结构衍生的热潮。目前,生物合成创造的新硫肽已远超过去70年自然分离的总和

此外,团队关注国家需求,致力于我国大宗抗生素产品产业化方面一些关键科学问题的突破及相应理论和方法的应用转化。研究团队通过采用合成生物学技术设计的红霉素、林可霉素、阿维菌素等抗生素新工程菌株提高了产品的产量和质量,运用合成生物学的理念加速小分子的演化过程并扩展其用途,在大宗工业发酵产品技术发展变革方面产生了良好的示范作用。

未来,关于高效微生物细胞工厂的研究趋势是将合成生物学与其他学科相结合,如计算机科学、人工智能和机器学习等,以实现更精确的设计和预测。这些技术的结合将加速活性小分子的发现和应用,并推动微生物源天然产物的生物合成和分子创新进一步发展。

(作者刘文是中国科学院上海有机化学研究所副所长、研究员、博士生导师,上海市技术发明奖一等奖第一完成人;赵群飞是上海中医药大学研究员、硕士生导师,上海市技术发明奖一等奖第二完成人;陈单丹是中国科学院上海有机化学研究所副研究员;岳厚汝是上海交通大学生命科学技术学院研究生。)

登月大年|日本月球着陆器在阳光下苏醒

·日本月球着陆器SLIM在阳光下苏醒,恢复使用多波段光谱相机分析月球表面橄榄岩成分的操作,寻找月球起源线索。SLIM所在地点预计2月1日左右入夜。

项目团队发布了多光谱相机拍摄的岩石“玩具贵宾犬”(Toy Poodle)的特写。

断电约9天后,日本“月球狙击手”在阳光下苏醒,重新获得电源。

由于电源问题,被称为“月球狙击手”的日本月球着陆器SLIM(Smart Lander for Investigating Moon,智能月球探测着陆器)9天前在登陆月球数小时后被迫关机。如今,SLIM恢复工作。1月29日,日本宇宙航空研究开发机构(JAXA)的SLIM项目团队在社交媒体X上宣布,“昨晚成功与SLIM建立通信联系,它已恢复运行!”

SLIM项目团队补充,探测器恢复运行后,其搭载的多光谱相机也开始重新启动。项目团队还发布一张由多光谱相机拍摄的岩石特写。据路透社报道,SLIM恢复使用其多波段光谱相机分析月球表面橄榄岩成分的操作,寻找月球起源线索。

“倒栽”月表的SLIM。

SLIM于日本标准时间1月20日在月球表面着陆,距离目标着陆点约55米,利用光学导航技术实现了100米精度内的精确着陆技术演示目标,成为全球第五个实现月球软着陆的国家。但在着陆过程中SLIM的一个主发动机出现故障,最终着陆姿态与预期不同,太阳能电池朝西,无法发电,SLIM被迫进入休眠状态,节省仅剩的12%电量。JAXA认为,随着时间推移、日照条件改善,SLIM有可能发电并苏醒过来。如果太阳从西边照射到太阳能电池,探测器就能重新启动。

SLIM希望研究岩石中的矿物质和其他成分,揭示月球起源。目前,日本希望利用SLIM收集有关着陆点“花蜜海月球“酒海”(Sea of Nectar)”区域的信息。此前,任务小组还把SLIM着陆后捕捉到的257幅图像合并,制作了一张展示着陆点的照片,团队还为感兴趣的岩石起了绰号。

合成257张低分辨率单色图创建的月球景观图像,其中包括“玩具贵宾犬”(Toy Poodle)岩石。

但据路透社报道,JAXA尚未明确SLIM会在月球上工作多久,该机构曾表示,SLIM的设计目的不包括在月球夜晚生存,而下一个月球夜晚从周四开始。日本《朝日新闻》也曾报道,探测器上的半导体和其他精密部件可能会在月球极端环境中损坏,如果探测器成功重启,任务也将在几天内完成。SLIM所在地点预计将在2月1日左右入夜。

过去一年里,各国纷纷开启登月。印度“月船3号”任务去年8月抵达月球南极附近,成为继美国、苏联和中国之后第四个在月球上执行受控着陆任务的国家。据CNN报道,新一轮月球太空竞赛开展的部分原因在于,多国希望获得埋藏于月球南极永久阴影区的水冰,以此作为未来太空探索的饮用水或燃料。